PSF Qualification des sources d'approvisionnement en medicament essential generique. Application aux pays en development

Publication date: 2005

1-1 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD-LYON I FACULTE DE PHARMACIE INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES Mai 2005 THESE n°47 THESE Pour le DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE présentée et soutenue publiquement le 11 mai 2005 par Mr. Julien DESCHAMPS Né le 26 avril 1978 à l’arbresle ***** QUALIFICATION DES SOURCES D’APPROVISIONNEMENT EN MEDICAMENT ESSENTIEL GENERIQUE. APPLICATION AUX PAYS EN DEVELOPPEMENT. ***** Mention « très honorable » JURY Mme PETAVY Anne-Françoise, Professeur Mr VIDEAU Jean Yves, Pharmacien Mme SARCIRON Marie-Elisabeth, Professeur 1-2 Sommaire Sommaire ……………………………………………………………………1-2 Liste des sigles et abréviations.1-9 INTRODUCTION.1-15 1 MEDICAMENT GENERIQUE : accessibilité, qualité, réglementation et stratégie pharmaceutique .1-18 1.1 SITUATION SANITAIRE DES PAYS EN DEVELOPPEMENT : exemple du continent africain.1-18 1.1.1 LA PAUVRETE DANS LE MONDE.1-18 1.1.2 LES SYSTEMES DE SANTE DES PAYS AFRICAINS .1-19 1.1.3 LA SANTE PUBLIQUE EN AFRIQUE .1-19 1.1.4 QUELQUES GRANDES ENDEMIES SEVISSANT EN AFRIQUE .1-20 1.2 L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE .1-23 1.2.1 LE ROLE DES LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES .1-23 1.2.2 L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE .1-23 1.2.3 LE COUT DE RECHERCHE ET DE DEVELOPPEMENT (R&D) D’UN MEDICAMENT. .1-23 1.2.4 LES PRINCIPAUX GROUPES PHARMACEUTIQUES .1-24 1.3 LA SITUATION DU MEDICAMENT DANS LE MONDE .1-25 1.3.1 MARCHE PHARMACEUTIQUE MONDIAL PAR ZONE GEOGRAPHIQUE EN 2002 .1-25 1.3.2 LES PRINCIPAUX MARCHES PHARMACEUTIQUES DANS LE MONDE EN 2002 .1-25 1.3.3 LES PREMIERS PAYS EXPORTATEURS DANS LE MONDE .1-26 1.4 BREVET ET ACCES DES PAYS EN DEVELOPPEMENT AUX MEDICAMENTS .1-27 1.4.1 LE BREVET DU MEDICAMENT .1-27 1.4.1.1 Critères d’attribution du brevet et durée de protection.1-27 1.4.1.2 Le Certificat Complémentaire de Protection (CCP) .1-27 1.4.2 MONDIALISATION ET ACCES AUX PRODUITS PHARMACEUTIQUES .1-27 1.4.2.1 Les accords de l’OMC.1-28 1.4.2.2 La guerre des brevets.1-30 1.5 LE MEDICAMENT GENERIQUE .1-32 1.5.1 DEFINITION .1-32 1.5.2 LE MEDICAMENT MULTISOURCE .1-32 1-3 1.5.3 NOTIONS DE STRUCTURE DE PRIX .1-32 1.6 LA QUALITE DU MEDICAMENT .1-33 1.6.1 QUALITE DES MATIERES PREMIERES .1-35 1.6.1.1 Le Principe Actif .1-35 1.6.1.2 Les excipients.1-37 1.6.1.3 Les récipients .1-37 1.6.2 EFFICACITE DU PRODUIT FINI : LA BIODISPONIBILITE (OU BIOEQUIVALENCE).1-37 1.6.3 LA STABILITE .1-38 1.6.4 CONSEQUENCE D’UNE MAUVAISE QUALITE DU MEDICAMENT.1-38 1.7 AMM ET REGLEMENTATION INTERNATIONALE DU MEDICAMENT .1-39 1.7.1 L’AMM EN EUROPE.1-39 1.7.1.1 L’Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments (EMEA) .1-39 1.7.2 LES DOSSIERS DE DEMANDE D’AMM .1-40 1.7.2.1 La procédure centralisée .1-40 1.7.2.2 La procédure de reconnaissance mutuelle. .1-40 1.7.2.3 Le Document Technique Commun (CTD) .1-40 1.7.2.4 AMM pour les médicaments génériques.1-41 1.7.3 L’INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION (ICH).1-42 1.7.3.1 Les objectifs et les grands principes de l’ICH.1-42 1.7.3.2 Application des normes ICH.1-43 1.7.4 LE SYSTEME OMS DE CERTIFICATION DE LA QUALITE.1-43 1.7.4.1 Les certificats du système OMS de certification.1-43 1.8 REGLEMENTATION EUROPEENNE EN MATIERE D’EXPORTATION .1-44 1.8.1 LES CENTRALES D’ACHATS A BUT NON LUCRATIF (CF. PARTIE 2).1-44 1.8.2 REGLEMENTATIONS DANS LES PAYS EUROPEENS ET DIRECTIVES DE L’UNION EUROPEENNE .1-44 1.8.2.1 Les grossistes exportateurs commerciaux .1-44 1.8.2.2 Les principales restrictions à l’exportation des médicaments en Europe.1-45 1.8.2.3 Les lacunes dans la législation de l’exportation de certains pays européens. .1-46 1.9 MEDICAMENT ESSENTIEL ET STRATEGIE PHARMACEUTIQUE.1-47 1.9.1 LE MEDICAMENT ESSENTIEL .1-47 1.9.1.1 Concept .1-47 1.9.1.2 Impacts.1-48 1.9.2 LA QUALITE DU MEDICAMENT ESSENTIEL MULTISOURCE.1-49 1.9.2.1 Le coût de la matière première.1-49 1.9.2.2 La qualité de la matière première .1-49 1.9.2.3 La formulation galénique .1-50 1.9.2.4 Stabilité et durée de vie du produit fini .1-50 1.9.2.5 Risques liés à la qualité d’un médicament multisource.1-50 1.9.3 PROBLEMES LIES A L’ACCESSIBILITE DES MEDICAMENTS ESSENTIELS.1-51 1.9.4 STRATEGIE PHARMACEUTIQUE DE L’OMS.1-52 1.9.4.1 Objectifs de l’OMS .1-52 1.9.4.2 La Politique Pharmaceutique Nationale .1-53 1.9.4.2.1 Principe .1-53 1-4 1.9.4.2.2 D’Alma Ata à Bamako.1-53 1.10 APPROVISIONNEMENT ET DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS .1-54 1.10.1 LE SYSTEME TYPE D’APPROVISIONNEMENT .1-54 1.10.2 LE SERVICE D’APPROVISIONNEMENT DU GOUVERNEMENT.1-56 1.10.3 LE ROLE DES ONG.1-56 1.11 PROBLEME DES PeD.1-56 1.11.1 CONTRAINTE ET SPECIFICITE DE CE MARCHE .1-56 1.11.1.1 Importation des médicaments dans les PeD.1-56 1.11.2 REGLEMENTATION PHARMACEUTIQUE.1-57 1.11.2.1 Principe .1-57 1.11.2.2 Problèmes .1-58 1.11.3 LA CONTREFAÇON ; DEFINITION ET ETAT DES LIEUX.1-58 1.11.3.1 Qu’entend-on par malfaçons et médicaments contrefaits? .1-58 1.11.3.2 Ampleur du phénomène de contrefaçon .1-61 1.11.3.3 Origine de la contrefaçon.1-61 1.11.3.4 Répercussion sur la santé publique .1-62 1.11.3.5 Une responsabilité partagée.1-62 2 LES ETAPES AGREMENTS DU COUPLE « produit/fournisseur » . .1-64 2.1 PRESENTATION DES STRUCTURES D’APPROVISIONNEMENT .1-65 2.1.1 LA CHMP .1-65 2.1.2 MSF .1-65 2.1.3 INTERNATIONAL DISPENSARY ASSOCIATION (IDA) .1-66 2.1.4 L’OMS .1-66 2.1.5 PROCEDURE COMMUNE AUX DIFFERENTES QUALIFICATIONS .1-66 2.2 EVALUATION GENERALE DU FOURNISSEUR .1-68 2.2.1 L’ORGANISATION GENERALE DE L’ETABLISSEMENT .1-68 2.2.1.1 Objectifs.1-68 2.2.1.2 Organigrammes .1-68 2.2.2 GESTION DE L’ORGANISATION DE LA QUALITE DANS L’ETABLISSEMENT .1-68 2.2.2.1 L’Assurance Qualité .1-69 2.2.2.2 Le Contrôle Qualité .1-70 2.2.2.3 L’évaluation des systèmes Assurance Qualité.1-70 2.3 ASPECT REGLEMENTAIRE et IDENTIFICATION DES REFERENTIELS.1-71 2.3.1 L’AUTORISATION D’OUVERTURE.1-71 2.3.1.1 A qui appartient la responsabilité pharmaceutique ? .1-71 2.3.1.2 L’autorisation d’ouverture d’un établissement pharmaceutique .1-72 2.3.2 LES LICENCES .1-72 2.3.2.1 Le certificat de Bonne Pratique de Fabrication.1-72 2.3.2.1.1 Objectifs des BPF.1-73 2.3.2.2 Le certificat de Bonne Pratique de Distribution .1-74 2.3.2.3 Le certificat ISO 9002.1-74 2.3.2.3.1 La norme ISO 9002 .1-74 1-5 2.3.3 L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (CF. PARTIE 1).1-74 2.3.4 L’ENREGISTREMENT DU MEDICAMENT DANS LE PAYS D’ORIGINE ET LE PAYS DESTINATAIRE .1-75 2.3.5 L’AUTORISATION D’EXPORTATION ET D’IMPORTATION .1-76 2.3.5.1 Autorisation d’exportation .1-76 2.3.5.2 Autorisation d’importation .1-77 2.3.6 CERTIFICATION DES MATIERES PREMIERES .1-77 2.3.6.1 Le DMF.1-77 2.3.6.2 Le CEP.1-78 2.3.7 ÉTUDE DE BIOEQUIVALENCE OU ETUDE CINETIQUE DE DISSOLUTION.1-78 2.3.7.1 Étude de bioéquivalence .1-78 2.3.7.1.1 Les concepts généralistes .1-79 2.3.7.1.2 Les concepts spécifiques.1-80 2.3.7.2 La cinétique de dissolution in vitro .1-81 2.3.8 ETUDE DE STABILITE.1-82 2.3.8.1 La modification de la stabilité .1-82 2.3.8.2 Les études de stabilité.1-82 2.3.9 LES AUDITS TERRAIN DES FABRICANTS.1-84 2.3.9.1 Objectifs de l’audit .1-84 2.3.9.2 Intérêts de l’audit.1-85 2.3.9.3 Limites de l’audit .1-85 2.4 LES ETAPES AGREMENTS DE LA CHMP, DE MSF ET DE L’OMS .1-86 2.4.1 COUPLES « PRODUIT/FABRICANT » DIRECTEMENT AGREES PAR LA CHMP ET MSF .1-86 2.4.2 LA CHMP .1-87 2.4.3 MSF (TRANSFER ET MSF LOGISTIQUE).1-88 2.4.4 LE PROGRAMME OMS DE PREQUALIFICATION .1-90 2.4.4.1 Généralités.1-90 2.4.4.2 Procédure de préqualification de l’OMS .1-91 2.5 LES CONTROLES QUALITES .1-93 2.5.1 LES PRINCIPAUX TESTS ET ESSAIS A EFFECTUER.1-93 2.5.2 EXIGENCES DE LA CHMP, MSF ET L’OMS EN MATIERE DE QUALITE .1-94 2.5.3 CRITERE DE DISPENSE OU NON D’ETUDE DE BIOEQUIVALENCE.1-96 2.5.3.1 La CHMP.1-96 2.5.3.2 MSF 1-96 2.5.3.3 L’OMS 1-96 2.6 AVANTAGES ET LIMITES DES PROCEDURES DE QUALIFICATION .1-97 3 LE SYSTEME D’APPROVISIONNEMENT EN République Démocratique du Congo.1-100 3.1 PRESENTATION GENERALE DE LA RDC.1-101 3.1.1 CARACTERISTIQUE GEOGRAPHIQUE.1-101 1-6 3.1.2 DESCRIPTION .1-102 3.1.3 LES RESSOURCES MINERALES .1-102 3.1.4 LES REGIONS. .1-102 3.1.5 DEMOGRAPHIE ET COMMUNICATION.1-102 3.2 APERCU POLITIQUE ET HISTORIQUE .1-103 3.3 CONTEXTE ET EVOLUTION SOCIO-ECONOMIQUE .1-104 3.4 PRESENTATION DU CONTEXTE SANITAIRE .1-105 3.4.1 PROFIL EPIDEMIOLOGIQUE.1-105 3.4.2 ETAT DE SANTE DES POPULATIONS .1-105 3.4.3 LA POLITIQUE NATIONALE DE SANTE .1-107 3.5 PRESENTATION GENERALE DU SECTEUR PHARMACEUTIQUE .1-108 3.5.1 EVOLUTION ET CONJONCTURE SECTORIELLE .1-108 3.5.1.1 L’ancien système Public d’approvisionnement .1-108 3.5.1.2 Problématique de l’approvisionnement en RDC.1-108 3.5.2 LA POLITIQUE PHARMACEUTIQUE NATIONALE .1-108 3.5.2.1 Objectifs de cette politique .1-108 3.5.3 LA LEGISLATION ET LA REGLEMENTATION PHARMACEUTIQUE .1-109 3.5.3.1 Présentation du Programme National d’Approvisionnement en Médicament. .1-109 3.5.3.2 Les missions du PNAM .1-109 3.5.4 LA LISTE NATIONALE DE MEDICAMENTS ESSENTIELS .1-110 3.5.5 STRATEGIE D’INTERVENTION PHARMACEUTIQUE DE L’ETAT .1-110 3.6 ORGANISATION DU SECTEUR PHARMACEUTIQUE.1-112 3.6.1 ORGANISATION DU SYSTEME NATIONAL D’APPROVISIONNEMENT ET DE DISTRIBUTION .1-112 3.6.2 LES PRODUCTEURS .1-112 3.6.3 LES IMPORTATEURS REPARTITEURS .1-113 3.6.3.1 Le secteur public.1-113 3.6.3.1.1 La FEDECAME.1-113 3.6.3.1.1.1 Création de la FEDEC AME.1-113 3.6.3.1.1.2 Statut de la FEDECAME .1-113 3.6.3.1.1.3 Objectifs et missions de la Fedecame .1-114 3.6.3.1.1.4 Bénéficiaires et acteurs principaux .1-114 3.6.3.1.1.5 La mission de PSF-CI .1-114 3.6.3.2 Le secteur privé .1-114 3.6.3.2.1 Les réseaux confessionnels.1-114 3.6.3.2.1.1 La filière d’achat et d’importation du père Mullie.1-115 3.6.3.2.1.2 Les réseaux catholiques ; les BDOM .1-115 3.6.3.2.1.3 Les réseaux protestants : Le DOM/ECC.1-115 3.6.3.2.1.4 Problématique du réseau confessionnel .1-115 3.6.3.2.2 Le secteur privé lucratif .1-115 3.6.3.2.2.1 Problématique du secteur privé lucratif .1-116 3.6.3.2.3 Le secteur privé non lucratif : Les grandes ONG internationales.1-116 1-7 3.6.3.2.4 Implication du secteur associatif au système national d’approvisionnement.1-116 3.6.4 LES PROGRAMMES VERTICAUX D’APPROVISIONNEMENT.1-117 3.6.4.1 Unicef .1-117 3.6.4.2 FNUAP .1-117 3.6.4.3 FOMETRO.1-117 3.6.5 LA DISTRIBUTION.1-117 3.6.5.1 Secteur public du circuit de distribution : Les CDR.1-117 3.6.5.1.1 Rôle des CDR et des Formations Sanitaires .1-118 3.6.5.1.2 Les Bureaux Centraux des Zones de Santé (BCZS) .1-118 3.6.5.1.3 Lien entre ces différents acteurs.1-119 3.6.5.1.4 La clientèle des CDR.1-119 3.6.5.2 Exemple de la CDR de Kananga .1-119 3.6.5.2.1 Présentation .1-119 3.6.5.2.2 Personnel et membres fondateurs de la CADIMEK.1-120 3.6.5.2.3 Les clients de la CADIMEK .1-120 3.6.5.3 Le secteur privé du circuit de distribution.1-121 3.6.5.3.1 Le secteur « officinal » informel ou toléré .1-121 3.6.5.3.2 Le secteur illicite .1-121 3.6.5.3.3 Les motifs du recours au marché privé local .1-121 3.7 STRUCTURE ET MOYENS ENTRANT DANS LE CADRE DE L’ASSURANCE QUALITE DES MEDICAMENTS.1-122 3.7.1 POLITIQUE PHARMACEUTIQUE EN MATIERE D’ASSURANCE QUALITE .1-122 3.7.2 ENREGISTREMENT ET AMM DU MEDICAMENT .1-123 3.7.3 L’INSPECTION PHARMACEUTIQUE NATIONALE.1-124 3.8 LA FEDECAME .1-124 3.8.1 POLITIQUE D’ACHAT DE LA FEDECAME.1-124 3.8.2 PREQUALIFICATION DES FOURNISSEURS INTERNATIONAUX .1-126 3.8.2.1 Procédure d’Assurance Qualité .1-126 3.8.2.1.1 Éléments d’identification des fournisseurs .1-126 3.8.2.1.2 Eléments d’identification des produits.1-126 3.8.3 PREQUALIFICATION DES PRODUCTEURS NATIONAUX .1-128 3.8.3.1 Audit Qualité pour préqualification des couples « produits/fabricants » nationaux .1-128 3.8.4 LES CQ DE LA FEDECAME .1-129 3.8.5 RETRAIT DU STATUT « AGREMENT QUALITE » .1-130 3.8.6 LES EXIGENCES DE LA FEDECAME EN MATIERE DE QUALITE .1-131 3.8.7 MECANISME DE REAPPROVISIONNEMENT ET DE DISTRIBUTION DES CDR .1-132 3.8.7.1 Liste indicative des produits .1-132 3.8.7.2 Livraison des commandes aux CDR.1-132 3.9 ASRAMES (Goma).1-132 3.9.1 PRESENTATION .1-132 3.9.2 ACTIONS .1-133 3.9.3 POLITIQUE D’ACHAT D’ASRAMES .1-133 3.9.3.1 Procédure d’Assurance Qualité .1-133 3.9.3.1.1 Eléments d’identification des fournisseurs .1-133 1-8 3.9.3.1.2 Eléments d’identification des produits.1-134 3.9.4 CODIFICATION ET SELECTION DES OFFRES .1-135 3.9.5 LES CQ D’ASRAMES .1-136 3.9.6 LES EXIGENCES D’ASRAMES EN MATIERE DE QUALITE .1-136 3.10 AVANTAGES ET LIMITES DES PROCEDURES DE QUALIFICATION .1-137 4 PROCEDURE TYPE DE QUALIFICATION DU COUPLE « Produit/Fournisseur » .1-141 4.1 PRINCIPE GENERAL .1-141 4.2 PROCEDURE DE PREQUALIFICATION .1-142 4.2.1 ENVOI DU DOSSIER D’APPEL D’OFFRE DE PREQUALIFICATION .1-142 4.2.2 RECEPTION DU DOSSIER D’APPEL D’OFFRE DE PREQUALIFICATION .1-142 4.2.2.1 Identification du fournisseur .1-142 4.2.2.2 Identification du produit .1-143 4.2.2.3 Tests et études demandés aux fournisseurs .1-144 4.2.3 EVALUATION DU DOSSIER D’APPEL D’OFFRE DE PREQUALIFICATION .1-144 4.2.3.1 La matière première .1-144 4.2.3.2 Les études de bioéquivalence et cinétique de dissolution.1-144 4.2.3.3 Etude de tolérance pour les préparations injectables .1-145 4.2.3.4 Les études de stabilité.1-145 4.2.4 AUDIT DU FABRICANT.1-146 4.2.4.1 Fabricants directement agréés .1-146 4.2.4.2 Analyse physico-chimique d’un échantillon .1-146 4.2.4.3 Le rapport d’audit .1-146 4.2.5 PREMIERE LIVRAISON .1-147 4.2.6 PERFORMANCE DES FOURNISSEURS .1-147 4.2.7 LES CONTROLES DE LABORATOIRE.1-147 4.2.7.1 Analyse physico-chimique lors des Contrôles Qualité .1-147 4.2.7.2 Les laboratoires de contrôle analytique dans les PeD.1-148 4.2.8 LE SUIVI DE LA QUALITE DU MEDICAMENT .1-149 4.2.8.1 Système de notification des problèmes liés au médicament .1-149 CONCLUSION………………………………………………………………150 Bibliographie…………………………………………………………….….152 Annexes……………………………………………………………………….158 1-9 Liste des sigles et abréviations ACAME : Association africaine des Centrales d’Achat de Médicament Essentiel. Aedes : Agence européenne pour le développement et la santé. Afssaps : Agence française pour la sécurité sanitaire des aliments et des produits de santé. AMM : Autorisation de Mise sur le Marché. ARV : antirétroviraux. ASRAMES : Association Régionale d’Approvisionnement en Médicament Essentiel. ADPIC : Aspects des Droits de Propriété Intellectuelle relatif au Commerce. BCS : Biopharmaceutical Classification System. BCZS : Bureau Central de la Zone de Santé. BDOM : Bureaux Des Oeuvres Médicales. BPD : Bonne Pratique de Distribution. BPF : Bonne Pratique de Fabrication. CA : Chiffre d’Affaire. CCP : Certificat Complémentaire de Protection. CDR : Centrale de Distribution Régionale. CE : Communauté européenne. CEE : Communauté économique européenne. CEP : Certificat de conformité à la Pharmacopée européenne. CHMP : Centrale Humanitaire Médico Pharmaceutique. CRO: Contract Research Organization. CS : Centre de Santé. CSP : Code de la Santé Publique. CTD : Common Technical Document. CQ : Contrôle Qualité. DCI : Dénomination Commune Internationale. DCMP : Dépôt Central Médico Pharmaceutique. DMF : Drug Master File. ECC : Eglise du Christ du Congo. EMEA: European Agency for the Evaluation of Medicinal Product. FDA: Food and Drug Administration. FEDECAME: Fédération des Centrales d’Approvisionnement en Médicaments Essentiels. FOSA: Formation Sanitaire. GMP: Good Manufacturing Practises. HGR: Hôpital Général de Référence. IB: Initiative de Bamako. ICH : International Conference on Harmonisation. IDH : Indicateur de Développement Humain. IMP : Inspection Médical Provincial. IPEC : International Pharmaceutical Excipient Council. JOCE : Journal Officiel de la Communauté européenne. MCZ : Médecin Chef de Zone. 1-10 MEG : Médicament Essentiel Générique. MSF : Médecins Sans Frontières. MSP : Ministère de la santé publique. OCC : Office de Contrôle Congolais. OMC : Organisation Mondiale du Commerce. OMS : Organisation Mondiale de la Santé. ONG : Organisation Non Gouvernementale. ONU : Organisation des Nations unies. PA : Principe Actif. PATS : Programme d’Appui Transitoire à la Santé. PeD : Pays en Développement. PIB : Produit Intérieur Brut. PIC : Pharmaceutical Inspections Convention. PNAM : Programme National d’Approvisionnement en Médicament. PNUD : Programme des Nations unies au Développement. PPN : Politique Pharmaceutique Nationale. PS : Poste de Santé. PSF-CI : Pharmaciens Sans Frontière-Comité International. Q, E, S : Qualité, Efficacité, Sécurité. R&D : Recherche et Développement. RMN : Résonance Magnétique Nucléaire. RDC : République Démocratique du Congo. SSP : Soins de Santé Primaire. SMF : Site Master File. TF : Technical File. UCAME : Unité Centrale d’Achat de Médicament Essentiel. UE : Union européenne. UN : United Nations. USD: Dollars US. ZS : Zone de Santé. 1-11 Tableaux et Figures Tableaux : Tableau 1 : Classement des performances globales des systèmes de santé…………….…19 (2) www.medcost.fr/html/economie_sante_eco/eco_070700.htm Tableau 2 : Dépense de R&D dans différents pays en 2001…………………………….…24 (10) www.survivreausida.net/breve32.html Tableau 3 : Les principaux groupes pharmaceutiques…………………………………….24 (12) www.leem.org/publications/chiffrescles%202002.pdf Tableau 4 : Les principaux marchés pharmaceutiques dans le monde en 2002……………25 (12) www.leem.org/publications/chiffrescles%202002.pdf Tableau 5 : Les premiers pays exportateurs dans le monde……………………………….26 (11) www.leem.org/industrie/presentation/RD32.htm Tableau 6 : Exemple de corrélation entre le polymorphisme du PA et la biodisponibilité du produit fini……………………………………………………………….36 Tableau 7 : Principales restrictions à l’exportation des médicaments en Europe………….46 Tableau 8 : Risques liés à la qualité d’un médicament multisource……………………….51 (34) www.chmp.org Tableau 9 : Substances présentant des problèmes de biodisponibilité dans les formes orales courantes……………………………………………………………….80 Tableau 10 : Stabilité en fonction des zones climatiques………………………………….83 Tableau 11 : Médicaments ayant des problèmes de stabilité sous des conditions tropicales………………………………………………………….………….84 Tableau 12 : Couples « produit/fabricant » directement agréés par la CHMP et MSF………………………………………………………………………….86 Tableau 13 : Contrôles effectués par la CHMP, MSF et l’OMS……………………………95 Tableau 14 : Avantages et limites des procédures de qualification de la CHMP, MSF et l’OMS…………………………………………………………………………98 1-12 Tableau 15 : Les régions de la RDC……………………………………………………… 102 (57) www.congonline.com Tableau 16 : Etat de santé des populations en RDC……………………………………….106 Tableau 17 : Zones de Santé couvertes par la CADIMEK………………………………. 120 Tableau 18 : Caractéristiques de l’offre selon les types d’approvisionnement……………122 Tableau 19 : Contrôles effectués par la FEDECAME…………………………………….131 Tableau 20 : Contrôles effectués par ASRAMES…………………………………………135 Tableau 21 : Avantages et limites des procédures de qualification de la FEDECAME et ASRAMES…………………………………………………137 1-13 Figures : Figure 1 : Indicateur de Développement Humain……………………………………….18 (1) www.monde-diplomatique.fr/cartes/pauvreteindimdv51 Figure 2 : Mortalité infantile en Afrique en 1999………………………………………. 20 (5) www.africa-onweb.com Figure 3 : Taux de prévalence du sida dans le monde………………………………….21 (7) www.monde-diplomatique.fr/carte/sida2000 Figure 4 : Tuberculose dans le monde en 2001………………………………………….21 (8) www.who.int/ith /fr/chapter05_m11_tuberculo.html Figure 5 : Paludisme en Afrique…………………………………………………………22 (5) www.africa-onweb.com Figure 6 : Fièvre jaune en Afrique……………………………………………………….22 (5) www.africa-onweb.com Figure 7 : Onchocercose en Afrique…………………………………………………….22 (5) www.africa-onweb.com Figure 8 : Schistosomiase en Afrique……………………………………………………22 (5) www.africa-onweb.com Figure 9 : Maladie du sommeil en Afrique………………………………………………22 (5) www.africa-onweb.com Figure 10 : Le marché pharmaceutique mondial par zone géographique en 2002 en prix producteur……………………………………………………………………. 25 Figure 11 : La chaîne qualité du médicament……………………………………………. 34 (21) www.who.int/medicines/library Figure 12 : Pays possédant ou non une liste nationale de médicaments essentiels……….48 Figure 13 : Le système type d’approvisionnement………………………………………. 55 Figure 14 : Taux en % de non conformité lors des tests de qualité de comprimés de chloroquine de sept pays d’Afrique subsaharienne……………59 Figure 15 : Base de données de l’OMS sur les contrefaçons de médicaments…………. 60 Figure 16 : Règle de l’Assurance Qualité…………………………………………………69 Figure 17 : Réglementation vis-à-vis des études de bioéquivalence………………………78 1-14 Figure 18 : Carte géographique de la RDC………………………………………………101 Figure 19 : Organisation générale du système national d’approvisionnement et de distribution en MEG………………………………………………….112 Figure 20 : Zone géographique des Zones de Santé de la CADIMEK………………….120 1-15 INTRODUCTION L’inégalité concernant la santé est probablement la plus insupportable des injustices. A une époque où la médecine et la pharmacologie ont réalisé des progrès impressionnants, plus de trois milliards de personnes ont abordé le XXI è siècle sans avoir profité de la révolution sanitaire. Si les médicaments sont un produit de consommation, ils comportent à l’instar d’autres produits un aspect éthique, car on peut être obligé de l’acheter quand il peut nous sauver la vie. Les groupes pharmaceutiques ne distribuent pas seulement des médicaments, ils distribuent la possibilité de se soigner et souvent de vivre. Pouvoir bénéficier de soins est un droit fondamental pour tout être humain, droit que certains ont peut être parfois tendance à oublier en privilégiant les intérêts économiques au détriment de la santé. S’ajoutant à toutes les autres difficultés, les Pays en Développement (PeD) sont les plus touchés par le paludisme, la tuberculose, le sida, et de nombreuses autres maladies. L’ensemble des pays du tiers-monde constitue un potentiel démographique important, le plus grand sur notre planète, mais ils ne possèdent pas ou peu de pouvoir d’achat, et sans pouvoir d’achat la dynamique de Recherche et de Développement (R&D) ne s’intéresse pas à leurs problèmes. Afin d’essayer de répondre aux besoins sanitaires de ces pays, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) propose une stratégie de politique pharmaceutique axée sur le Médicament Essentiel Générique (MEG). Depuis sa création par l’OMS en 1975, une liste de « médicaments essentiels » régulièrement réévaluée est mise à la disposition des PeD afin qu’ils organisent eux-mêmes leur Politique Pharmaceutique Nationale (PPN) autour de leurs propres exigences. Cette liste doit permettre à ces pays de cibler les médicaments destinés aux approvisionnements. Cependant malgré ces efforts, le marché mondial des médicaments manque d’une harmonisation internationale des réglementations. On retrouve ainsi dans les commandes de médicaments réalisées à partir d’appels d’offre ouverts, c’est à dire d’appels d’offre lancés à destination de tous les fabricants internationaux susceptibles de pouvoir satisfaire la demande, une qualité insuffisante voire inexistante pour certains médicaments. Si l’appel d’offre ouvert favorise la concurrence et permet de tendre vers une plus grande accessibilité aux médicaments en tirant les prix vers le bas, son principal inconvénient est de reposer souvent sur un simple dossier technique. Or la garantie de qualité d’un médicament ne peut se résumer à un certificat de Bonne Pratique de Fabrication (BPF) et aux résultats des tests de Contrôles Qualités (CQ), qui, seuls, peuvent induire de fausses sécurités. Le CQ n’est qu’un outil qui, associé à un référentiel, apporte des éléments de vérification de certains critères du médicament. Le médicament doit répondre à trois critères : Qualité, Efficacité, Sécurité (Q, E, S). Du fait de sa complexité le médicament nécessite donc des procédures d’approvisionnement rigoureuses et spécifiques, et c’est à l’acheteur de s’entourer de toutes les garanties pour assurer la Q, E, S des médicaments. Si par souci d’économie une mise en concurrence des fournisseurs est donc nécessaire, nous allons démontrer qu’il est essentiel pour garantir efficacement la qualité des médicaments à commander, de préqualifier préalablement le couple « produit/fournisseur ». Dans cette optique, l’achat des médicaments doit donc être réalisé à partir d’appels d’offre restreints à une liste de fournisseurs préqualifiés selon les seuls critères de qualité, et pour permettre à qualité égale une meilleure mise en concurrence 1-16 tant sur les prix que sur les délais, les structures d’approvisionnement en MEG doivent toujours rester ouvertes à la préqualification de nouveaux couples « produit/fournisseur ». Pour atteindre cet objectif, il convient donc de parfaire les méthodes d’évaluation du couple « produit/fournisseur » permettant d’assurer la Q, E, S des médicaments destinés aux PeD. Ce fut précisément l’objectif de mes recherches et du travail dont je vous fais part dans cette thèse. Après présentation dans une première partie de notions incontournables telles que les critères de qualité du médicament, ainsi que le concept de médicament essentiel et de sa stratégie pharmaceutique pour son utilisation, je vais ensuite détailler dans la seconde partie, les différentes étapes d’agréments permettant la qualification du couple « produit/fournisseur », ainsi que les procédures de qualification de différentes structures d’approvisionnement que sont, la Centrale Humanitaire Médico Pharmaceutique (CHMP), TRANSFER et MSF Logistique (centrales d’approvisionnement de Médecins Sans Frontières), et du programme OMS de préqualification. Dans une troisième partie, je vais présenter le système d’approvisionnement national de la République Démocratique du Congo (RDC), ainsi que la procédure de qualification de la FEDECAME (Fédération des Centrales d’Approvisionnement en Médicaments Essentiels) et de la centrale d’achat ASRAMES (Association Régionale d’Approvisionnement en Médicament Essentiel) de Goma, procédures que j’ai étudiées durant une mission effectuée en Mai/Juin 2004 en RDC. Puis en dégageant les avantages et les limites des différentes procédures de qualification étudiées, l’enjeu des recherches sera de proposer dans une quatrième et dernière partie, une procédure « type » de qualification du couple « produit/fournisseur » associée à certaines recommandations, qui permettraient si elles étaient appliquées, d’améliorer la qualité des médicaments retrouvés au niveau des approvisionnements de médicaments destinés aux PeD. 1-17 1ère Partie : MEDICAMENT GENERIQUE : accessibilité, qualité, réglementation et stratégie pharmaceutique 1-18 1 MEDICAMENT GENERIQUE : accessibilité, qualité, réglementation et stratégie pharmaceutique 1.1 SITUATION SANITAIRE DES PAYS EN DEVELOPPEMENT : exemple du continent africain Si les nombreux défis relatifs à la santé touchent l’ensemble du monde, la fragilité croissante de la situation sanitaire en Afrique subsaharienne me porte à considérer en premier lieu le continent africain. C’est là, en effet, où des millions de gens survivent tant bien que mal, que l’on peut véritablement mesurer ce qu’il en coûte d’être pauvre. 1.1.1 La pauvreté dans le monde Figure 1 : Indicateur de Développement Humain (IDH). (1) 1-19 Le classement de l’IDH (1) du Programme des Nations unies au Développement (PNUD) nous indique que sur les 50 pays les plus pauvres du monde, 33 sont situés en Afrique subsaharienne. Presque tout le continent est à la traîne. Le continent africain, auquel se mêle pauvreté, conflits et situation sanitaire le plus souvent désastreuse, est la première victime du creusement des inégalités dans le monde. 1.1.2 Les systèmes de santé des pays africains ¾ Performance globale des systèmes de santé : queue du classement (les 12 derniers pays) Tableau 1 : Classement des performances globales des systèmes de santé. (Medcost, rapport sur la santé dans le monde) (2) Il suffit d’observer ce classement pour comprendre que la relation est directe entre la pauvreté des pays africains et la défaillance globale de leurs systèmes de santé. Si l’argent ne fait pas le bonheur, il fait incontestablement la santé ! Il faut toutefois noter qu’en plus du niveau des ressources, la manière dont elles sont réparties doit également être mise en cause pour expliquer les imperfections des systèmes de santé des pays africains et plus largement des PeD. On estime ainsi que dans certains pays environ 80% des dépenses de santé (3) sont affectées aux infrastructures, équipements et surtout aux salaires du personnel (qui reste malgré tout très faible), laissant peu de ressources aux actions concrètes de préventions et de soins. 1.1.3 La santé publique en Afrique Afin de mieux mesurer l’état précaire de nombre de systèmes de santé de pays africains et la situation sanitaire désastreuse qui en découle, reprenons une étude (4) faisant état de la situation de la santé publique en Afrique. Cette étude tient compte de 48 pays de l’Afrique subsaharienne et esquisse différents modèles de dépenses et de prestations de services au secteur de santé publique, ainsi que des schémas de mortalité, de fécondité et d’alimentation du début jusqu’au milieu des années 1990. Dans le cadre de cette étude, les pays examinés ont été classés dans les catégories à revenu très faible, à faible revenu et à revenu moyen. PAYS Classement Ethiopie 180 Angola 181 Zambie 182 Lesotho 183 Mozambique 184 Malawi 185 Liberia 186 Nigeria 187 République Démocratique du Congo 188 République centrafricaine 189 Myanmar 190 Sierra Leone 191 1-20 Le classement de cette étude nous indique que plus du trois quart des pays d’Afrique figurent parmi les pays à faible ou même très faible revenu, et presque tous ont des systèmes d’infrastructures défaillants. Les résultats principaux nous montrent alors que le pays africain hypothétique « médian » avait un Produit Intérieur Brut (PIB) de moins de US $ 400 par personne. Ce pays hypothétique montrait également des dépenses modérées de santé pour le secteur public (US $ 6 par personne) et une protection d’immunisation médiocre (64% avec vaccination combinée contre la diphtérie, coqueluche, tétanos). Concernant la situation sanitaire, la mortalité infantile était de 92 décès sur 1000 naissances d’enfants vivants, durant la période de 1990 à 1996. La longévité était de 49 ans pour les hommes et 52 ans seulement pour les femmes. La situation de santé en général depuis la fin de cette étude (1996) ne s’est malheureusement pas améliorée, pour atteindre un seuil parfois encore plus critique dans certains pays. Mortalité infantile Figure 2 : Mortalité infantile en Afrique en 1999. (5) Les principales endémies que nous allons présenter, et qui n’en finissent pas de ravager le continent africain, doivent nous faire garder en mémoire l’état d’urgence sanitaire dans lequel presque tout ce continent est perpétuellement plongé. 1.1.4 Quelques grandes endémies sévissant en Afrique Régions géographiques des principales endémies ¾ Le sida : L’épidémie a tué plus de 3 millions de malades en 2003 dans le monde, et on estime à plus de 5 millions le nombre de personnes nouvellement infectées par le VIH en 2004. Ce qui porte à plus de 40 millions le nombre d’individus vivant avec ce virus sur la planète. Les 2/3 des décès dus au sida dans le monde en 2003 concernent l’Afrique subsaharienne, qui reste de loin la population la plus touchée, avec 26,6 millions de personnes infectées par le virus (6). Le Swaziland qui est un des pays les plus touchés, a une prévalence (proportion d’adultes vivants avec le VIH) de 40%. 40% des adultes sont infectés ! 1-21 Taux de prévalence du sida dans le monde1 Figure 3 : Taux de prévalence du sida dans le monde. (7) ¾ La tuberculose : La maladie se déclare chez environ 8 millions de personnes dans le monde chaque année, et environ 2 millions d’entre elles, dont 250 000 enfants, en mourront (8). La tuberculose est la cause de décès la plus fréquente chez les enfants d’Afrique australe. Tuberculose dans le monde en 2001 Figure 4 : Tuberculose dans le monde en 2001. (8) 1 Taux en 2000, qui ne tient pas compte des données en Chine, et de la montée spectaculaire de la pandémie en Asie de l’Est, en Europe de l’Est et en Asie centrale en 2004 (rapport Onusida 2004). 1-22 ¾ Le paludisme : 40% de la population mondiale est exposée au risque de paludisme, et dans certaines parties de l'Afrique, plus de 80% des enfants sont infectés par le plasmodium (5). Le paludisme est la première cause de mortalité infantile dans le monde. Figure 5 : Paludisme en Afrique. (5) ¾ Autres (5) : Fièvre jaune Onchocercose Figure 6 : Fièvre jaune en Afrique Figure 7 : Onchocercose en Afrique Schistosomiases Maladie du sommeil Figure 8 : Schistosomiase en Afrique Figure 9 : Maladie du sommeil en Afrique 1-23 Actuellement l’Afrique connaît toujours des épidémies de choléra, du virus Ebola et des fièvres hémorragiques. Dix millions d’enfants de moins de cinq ans meurent chaque année dans les PeD de maladies infectieuses pour lesquelles des traitements existent. Trois millions d’enfants meurent chaque année faute d’avoir été vaccinés. Le lien évident entre ces maladies et la pauvreté qui permet leur développement, peut ainsi conduire à une mise en cause du coût du traitement que le patient ne peut s’offrir, donc à un manque d’implication de l’industrie pharmaceutique. 1.2 L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE 1.2.1 Le rôle des laboratoires pharmaceutiques L’industrie pharmaceutique est une industrie jeune. Au XIXe siècle, le développement de la chimie et l’isolement de Principes Actifs (PA) permettent à la Pharmacopée de s’enrichir. De plus, l’officine du pharmacien ne suffit plus à la préparation des remèdes. On assiste alors à la naissance des premières firmes pharmaceutiques qui ne prendront véritablement leurs essors qu’à la fin de la seconde guerre mondiale. Actuellement l’industrie pharmaceutique, industrie la plus puissante au monde, est un secteur dynamique avec un marché mondial aux perspectives de forte croissance. C’est aussi l’une des plus internationalisée. 1.2.2 L’Industrie pharmaceutique L’industrie pharmaceutique américaine domine le marché mondial. En 2003 les entreprises établies aux Etats-Unis représentaient plus de 49% des ventes mondiales de produits de prescription (491,8 milliards de dollars). C’est également l’industrie la plus innovante. Entre 1940 et 1988, elle a commercialisée 62% des nouveaux médicaments contre 27% pour l’Europe de l’Ouest (9). Si le pourcentage d’innovation a diminué lors des quinze dernières années, l’industrie pharmaceutique américaine reste toujours la plus innovante au monde L’industrie pharmaceutique dans les pays de l’Union européenne représente le quart (1/4) de la production mondiale et la moitié du volume mondial des exportations de médicaments. L’industrie pharmaceutique cherche à innover perpétuellement pour sortir de nouveaux médicaments sur le marché, et cette recherche a un coût. 1.2.3 Le coût de Recherche et de Développement (R&D) d’un médicament L’estimation du coût de R&D pharmaceutique la plus souvent citée est fournie par un institut en bonne partie financé par les firmes pharmaceutiques, à partir de données confidentielles fournies par celles-ci. Le coût de R&D (10) le plus souvent cité est de 802 millions de $ / médicament (chiffre incluant le coût des échecs de R&D). Ce prix très élevé découle du fait que les firmes pharmaceutiques ont, de fait, obtenu la liberté des prix dans tous les pays industrialisés, et/ou que les autorités chargées de la fixation des 1-24 prix dans ces pays acceptent des prix proches de ceux exigés par les firmes. En conséquence, les prix fixés des médicaments vont souvent être nettement supérieurs au coût réel de R&D qu’ils ont engendré. Les industries pharmaceutiques dégagent donc très souvent d’énormes bénéfices des médicaments qu’ils commercialisent. Dépense de R&D Pays En Million d’euros En % du Chiffre d’Affaire Etats-Unis Japon Europe dont Allemagne France Italie Royaume-Uni Suède Suisse 26 230 7 460 18 869 3381 3349 769 5468 994 2085 17,7% 8,6% 9,8% 8,8% 12,1% 3,5% 18,5% 14,2% 10,1% Tableau 2 : Dépense de R&D dans différents pays en 2001. (LEEM 2003) (11) 1.2.4 Les principaux groupes pharmaceutiques Les deux tiers du marché mondial sont tenus par une vingtaine de groupes. De part les fusions actuelles et celles des années à venir entre géants pharmaceutiques, l’économie du médicament va de plus en plus être dominée par quelques grands laboratoires pharmaceutiques, ce qui ne sera pas favorable à la concurrence et donc à la baisse des prix, principal facteur d’accessibilité aux médicaments. Groupes Part de marché Groupes Part de marché 1. Pfizer ( US) 7,5% 11. Wyeth (US) 3,1% 2. GlaxoSmithKline 7,0% 12. Lilly (US) 2,9% 3. Merck&Co (US) 5,3% 13. Roche (Sui) 2,8% 4. AstraZeneca (GB) 4,6% 14. Schering-Plough (US) 2,4% 5. Johnson&Johnson (US) 4,4% 15. Takeda (Jap) 1,8% 6. Bristol-Myers Squibb (US) 4,3% 16. Bayer (All) 1,8% 7. Novartis (Sui) 4,0% 17. Boehringer Ingelheim (All) 1,4% 8. Aventis (Fra) 3,5% 18. Sanofi-Synthelabo (Fra) 1,1% 9. Pharmacia (US) 3,4% 19. Amgen (US) 1,1% 10. Abbot (US) 3,1% 20. Eisa (Jap) 0,9% Tableau 3 : Les principaux groupes pharmaceutiques. (LEEM 2003) (12) Remarque : Le tableau ci-dessus ne tient pas compte des nouvelles fusions des groupes pharmaceutiques, telle que la fusion entre Aventis et Sanofi-Synthelabo en 2004. L’industrie pharmaceutique ne résoudra pas le problème du sous-développement, et il ne serait pas juste de la tenir pour seule responsable de toutes les difficultés rencontrées. En revanche, l’industrie du médicament n’est pas destinée malgré le marché, à ne soigner que les ressortissants des pays les plus riches. Elle est un partenaire indispensable pour toutes les initiatives destinées à améliorer l’accès aux traitements pour les plus pauvres. Cela doit faire 1-25 partie de sa mission. Nous pouvons cependant douter du sérieux apporté à cette tâche au regard de la place qu’occupent les pays du tiers-monde sur le marché mondial du médicament. 1.3 LA SITUATION DU MEDICAMENT DANS LE MONDE 1.3.1 Marché pharmaceutique mondial par zone géographique en 2002 Figure 10 : Le marché pharmaceutique mondial par zone géographique en 2002, en prix producteur. (IMS Health) (13) 1.3.2 Les principaux marchés pharmaceutiques dans le monde en 2002 Six pays occupent près de 70% du marché mondial du médicament, en termes de Chiffre d’Affaire (CA). %du marché mondial Etats Unis Japon Allemagne France Italie Royaume-Unis 40 11 6 5 4 3 Tableau 4 : Les principaux marchés pharmaceutiques dans le monde en 2002. (IMS Health) (13) 1-26 Précisons que ces données commerciales tiennent uniquement compte du CA. Ainsi les spécialités de référence, donc les médicaments les plus chers, auront dans cette analyse le poids le plus lourd dans les résultats. Et les médicaments génériques d’un prix bien inférieur à leurs équivalents en spécialité, vont avoir une ‘influence’ très faible par rapport aux produits très chers vendus en ville. Cependant, si ces données prenaient en compte le nombre d’unités thérapeutiques vendues, en les rapportant au nombre de traitements (posologie moyenne et durée moyenne de traitement), les données seraient certainement très différentes, et le médicament générique prendrait alors, avec cette approche, sa vraie place dans l’analyse de la consommation des populations. 1.3.3 Les premiers pays exportateurs dans le monde Exportation de médicaments des principaux pays producteurs (en millions d’Euros) Rang Pays 1995 2001 2001 1 Allemagne 4795 16684 2 Etats-Unis 1692 13911 3 France 3850 13503 4 Royaume-Uni 4670 13229 5 Suisse 3583 12137 Tableau 5 : Les premiers pays exportateurs dans le monde. (LEEM 2003, donnée de l’OCDE) (11) En 2002, le marché mondial (12) du médicament est évalué à 430,3 milliards de dollars de CA, contre moins de 220 milliards de dollars en 1992. Plus de 80 % des ventes (en CA) de médicaments se font en Europe, en Amérique du Nord et au Japon. Alors que la population des PeD représente 83% de la population mondiale, la part du marché pharmaceutique destinée à ces pays est évaluée à 15% (en CA) seulement du marché pharmaceutique mondial. Le 3/4 de la planète reste ainsi en marge de ce gigantesque marché. Au regard de la place minime qu’occupent les pays du tiers-monde sur la scène du marché international du médicament, et des millions de personnes qui décèdent chaque année d’infections communes chroniques contre lesquelles des médicaments existent mais ne sont pas accessibles, il est légitime de se demander quelles mesures ont été prises à ce jour pour favoriser l’accès aux médicaments des pays les plus pauvres ? 1-27 1.4 BREVET ET ACCES DES PAYS EN DEVELOPPEMENT AUX MEDICAMENTS Le médicament, comme n’importe quelle invention, est protégé par un brevet. Les laboratoires qui produisent de nouveaux médicaments détiennent donc l’exclusivité des droits de commercialisation de leur produit. Ce n’est que lorsque le brevet du médicament arrive à expiration et que celui-ci tombe dans le domaine public, qu’il sera permis aux industries pharmaceutiques de produire un « générique » de la spécialité de référence. 1.4.1 Le brevet du médicament Il s’agit d’un titre délivré par les pouvoirs publics permettant à l’inventeur de prétendre au monopole d’exploitation de son invention pendant une certaine durée, généralement fixée à 20 ans, avec une prolongation possible de la période d’exclusivité de 5 ans (Certificat Complémentaire de Protection). 1.4.1.1 Critères d’attribution du brevet et durée de protection Un brevet pourra être obtenu pour toute invention qui est « nouvelle », qui implique une « activité inventive » et qui est susceptible d’« application industrielle » (14). Elle doit être utile. Etant donné que les termes « nouveau » et « impliquant une activité inventive » ne sont pas nommément définis, les pays doivent établir leurs propres critères à cet égard. Par ailleurs, les critères de brevetabilité ne présentent pas de différence fondamentale entre les USA et l’Europe. La durée de protection conférée par les brevets nationaux ou européens est de 20 ans à partir du dépôt de demande. Dans le domaine pharmaceutique, le temps nécessaire pour la réalisation des essais requis pour l’obtention d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) et le délai d’examen des demandes, est comptabilisé dans la période de protection du brevet. La durée de protection des brevets des médicaments est donc inférieure à 20 ans, à partir de sa date de commercialisation. 1.4.1.2 Le Certificat Complémentaire de Protection (CCP) Ce titre de propriété industrielle a été créé le 25 juin 1990 par la loi 90-510 du Code de la Santé Publique (CSP). Le CCP se substitue au brevet à son échéance normale et prolonge ainsi la durée d’exploitation exclusive du médicament pour une durée indéterminée. Cette loi s’inspire de la loi américaine intitulée « Drug Price Competition and patent Term Restauration Act » du 24 septembre 1985. Elle permet à la Food and Drug Administration (FDA) de prolonger la période d’exclusivité d’une durée pouvant aller jusqu’à 5 ans, lorsque le traitement du dossier de l’AMM a été particulièrement long. 1.4.2 Mondialisation et accès aux produits pharmaceutiques Le 15 avril 1994, un accord multilatéral entre 117 pays participants est solennellement paraphé à Marrakech. Cet accord entérine la création d’une nouvelle institution 1-28 internationale : l’Organisation Mondiale du Commerce (OMC). Cette organisation succède à l’accord général du 1er janvier 1947 sur les tarifs douaniers et le commerce (GATT). L’OMC est officiellement entrée en vigueur le 1er janvier 1995, après que les Etats-Unis eurent décidé de ratifier les accords de Marrakech. L’OMC est chargée d’administrer les accords multilatéraux de libre échange, d’organiser le cadre des négociations, de régler les différends entre ses membres, et de proposer une assistance technique aux PeD. Cette organisation comprend aujourd’hui 146 membres. 1.4.2.1 Les accords de l’OMC ¾ L’accord sur l’application des mesures sanitaires et phytosanitaires (Accord SPS). ¾ L’accord sur les obstacles techniques au commerce (Accord OTC). ¾ L’accord général sur les tarifs douaniers et le commerce (GATT). ¾ L’accord général sur le commerce des services (AGCS). Les accords qui intéressent le plus le secteur de la santé concernent les Aspects de Droits de Propriété Intellectuelle relatif au Commerce (ADPIC). ‰ Accord sur les ADPIC (15) : L’accord sur les aspects des droits de propriété intellectuelle constitue l’annexe 1C des accords de Marrakech. Cet accord définit des normes minimales applicables à l’échelle mondiale pour assurer la protection et le respect de presque toutes les formes de droits de propriété intellectuelle, y compris ceux visant les produits pharmaceutiques. Les critères de brevetabilité ainsi que la durée effective d’un brevet (énoncés plus haut), sont spécifiés par l’accord sur les ADPIC. L’article 30 de l’accord sur les ADPIC, autorise les membres à « prévoir des exceptions limitées aux droits exclusifs conférés par un brevet, à condition que celles-ci ne portent pas atteinte de manière injustifiée à l’exploitation normale du brevet ni ne causent un préjudice injustifié aux intérêts légitimes du titulaire du brevet, compte tenu des intérêts légitimes des tiers ». L’article 31 de l’accord sur les ADPIC, organise un régime plus complexe des utilisations de l’objet du brevet « sans autorisation du détenteur du droit », par le biais de la licence obligatoire ou de l’importation parallèle. ‰ La licence obligatoire (14) : Le système de licence obligatoire permet à une autorité gouvernementale compétente d’accorder à un tiers ou à un organisme public une licence autorisant à exploiter une invention sans le consentement du titulaire du brevet. Ce dernier, toutefois, conserve les droits de propriété intellectuelle sur l’invention. ‰ L’importation parallèle (14) : L’importation parallèle est l’importation, sans l’autorisation du titulaire du brevet ou avec son consentement, d’un produit commercialisé par le titulaire du brevet dans un autre pays. 1-29 L’importation parallèle permet de favoriser la concurrence avec un produit breveté, en autorisant l’importation de produits brevetés équivalents commercialisés à des prix plus bas dans d’autres pays. (…) A partir du moment où le produit a été mis sur le marché d’un autre pays par le titulaire du brevet ou avec son autorisation, le titulaire du brevet ne peut plus user de son droit de brevet dans le pays importateur pour empêcher l’importation parallèle. Dans le cas où la législation d’un membre permet d’autres utilisations de l’objet d’un brevet sans l’autorisation du détenteur du droit, y compris l’utilisation par les pouvoirs publics ou des tiers autorisés par ceux-ci, les dispositions suivantes seront respectées (16) : […] • b) une telle utilisation pourra n’être permise que si, avant cette utilisation, le candidat utilisateur s’est efforcé d’obtenir l’autorisation du détenteur du droit, suivant des conditions et modalités commerciales raisonnables, et que si ses efforts n’ont pas abouti dans un délai raisonnable. Un membre pourra déroger à cette prescription dans des situations d’urgence nationale ou d’autres circonstances d’extrême urgence ou en cas d’utilisation publique à des fins commerciales. Dans des situations d’urgence nationale ou d’autres circonstances d’extrême urgence, le détenteur du droit en sera néanmoins avisé aussitôt qu’il sera raisonnablement possible. En cas d’utilisation publique à des fins non commerciales, lorsque les pouvoirs publics ou l’entreprise contractante, sans faire de recherche de brevet, savent ou ont des raisons démontrables de savoir qu’un brevet valide est ou sera utilisé par les pouvoirs publics ou pour leur compte, le détenteur du droit en sera avisé dans les moindres délais ; • c) la portée et la durée d’une telle utilisation seront limitées aux fins auxquelles celle- ci a été autorisée, et dans le cas de la technologie des semi-conducteurs ladite utilisation sera uniquement destinée à des fins publiques non commerciales ou à remédier à une pratique dont il a été déterminé, à l’issue d’une procédure judiciaire ou administrative, qu’elle est anticoncurrentielle ; […] • f) toute utilisation de ce genre sera autorisée principalement pour l’approvisionnement du marché intérieur du Membre qui a autorisé cette utilisation ; […] • h) le détenteur du droit recevra une rémunération adéquate selon le cas d’espèce, compte tenu de la valeur économique de l’autorisation ; […] • k) les membres ne sont pas tenus d’appliquer les conditions énoncées aux alinéas b) et f) dans les cas où une telle utilisation est permise pour remédier à une pratique jugée anticoncurrentielle à l’issue d’une procédure judiciaire ou administrative. La nécessité de corriger les pratiques anticoncurrentielles peut être prise en compte dans la détermination de la rémunération dans de tels cas. Les autorités compétentes seront 1-30 habilitées à refuser de rapporter l’autorisation si et lorsque les circonstances ayant conduit à cette autorisation risquent de se reproduire ; […] 1.4.2.2 La guerre des brevets Suite à cet accord, certains PeD (Brésil, Afrique du sud, Inde…) disposant d’une industrie pharmaceutique ont argué de la faculté accordée aux pays émergents par l’accord ADPIC, de recourir en situation d’urgence sanitaire à la production nationale de produits pharmaceutiques protégés par un brevet dans les pays développés, sous le régime de la "licence obligatoire". Des litiges ont donc lieu à ce sujet entre les détenteurs des brevets et les PeD, car la perspective d’une exportation de médicaments génériques fabriqués sous licence obligatoire est vécue par les pays développés (États-Unis en tête) comme un risque majeur de détournement. La réimportation de ces médicaments ayant pour effet de déstabiliser le marché pharmaceutique des pays riches. On a donc, suite à l’accord sur les ADPIC, assisté à ce que l’on pourrait nommer une "guerre des brevets". Le procès contre l’Afrique du Sud représente un parfait exemple de tentative de protectionnisme des pays riches sur les droits de propriété intellectuelle. En 1997, suite à l’accord ADPIC, l’Afrique du Sud a voté une loi nationale2 permettant l’importation parallèle et la production sur son territoire de versions génériques de médicaments brevetés. En avril 2001, 39 compagnies pharmaceutiques (incluant certains des plus grands laboratoires américains et européens) ont porté plainte3 contre l’Afrique du Sud, pour bloquer la loi nationale. Les laboratoires ont porté plainte, estimant que la loi de 1997 autorisant le Ministère de la santé à importer des versions génériques de médicaments brevetés ou d’imposer un prix unique pour les médicaments produits sur son sol, n’était pas assez précise4 et visait injustement les fabricants de médicaments. Sous la pression des Organisations Non Gouvernementale (ONG) qui ont mobilisé l’opinion publique mondiale aux côtés de l’Afrique du Sud, contre les compagnies, les géants pharmaceutiques ont retiré leur plainte le 19 avril 2001, qui bloquait depuis trois ans la loi sud africaine favorisant les médicaments génériques bon marché. Le 14 novembre 2001, la déclaration de Doha (Qatar) rappelle alors que les stipulations de l’accord ADPIC introduisent des flexibilités en matière de propriété intellectuelle. Il s’agit notamment de recourir au régime de licence obligatoire en cas d’urgence. La détermination 2 Loi national: Medicines and related Substances Control. Amendment Act, n°90 of 1997. Cette loi autorisait l’Afrique du Sud à réaliser sur son territoire et dans certaines circonstances, des importations parallèles et la substitution des médicaments. Au-delà du contentieux juridique né de l’action unilatérale de certains pays, une fracture politique s’est donc installée entre les pays pauvres et certains pays riches, soucieux de préserver les droits acquis de leur industrie pharmaceutique. 3 Plainte pour "violation des droits de la propriété intellectuelle". 4 Les laboratoires dénonçaient le caractère « anticonstitutionnel » de cette loi. 1-31 des motifs pour lesquels les Etats accordent des licences obligatoires, d’une part, et la détermination des situations d’urgence nationale d’autre part, relève de la souveraineté de chaque membre. S’agissant des pays les moins avancés, ceux ne disposant pas de la capacité de produire des médicaments génériques même par le biais d’une licence obligatoire, la déclaration de Doha prévoit de les exempter de l’application du droit des brevets jusqu’en 2016 (15). Date à laquelle ils devront s’y conformer. Le 15 novembre 2002, un second accord (Sydney) prévoit la possibilité d’exporter des médicaments génériques vers les pays qui en ont le plus besoin, et le 30 août 2003, la décision du conseil général de l’OMC stipule qu’afin d’organiser une flexibilité additionnelle, les pays insusceptibles de fabriquer d’une manière dérogatoire des médicaments brevetés, pourront désormais les importer en provenance de pays en produisant sous le régime de la licence obligatoire (15). Cet accord autorise donc, sous certaines conditions, tout pays membre à exporter des produits pharmaceutiques fabriqués dans le cadre d’une licence obligatoire. Parallèlement, tout pays membre est autorisé à importer ces médicaments essentiels à ses besoins sanitaires sous certaines conditions. Les pays développés ont convenu qu’ils renonçaient à utiliser cette faculté d’importation et certains PeD ont annoncé qu’ils n’utiliseraient le recours au système que dans des situations d’urgences. En contrepartie, des mesures raisonnables proportionnées à leurs capacités administratives devront être prise par les importateurs admissibles afin de garantir que l’utilisation des médicaments importés dans le cadre d’une licence obligatoire soit cantonnée à leur besoin de santé publique et éviter le risque de détournement des échanges par la réexportation des produits qui ont effectivement été importés sur leur territoires dans le cadre du système dérogatoire. L’Inde, géant mondial du médicament générique, a décidé de respecter à compter du 1er janvier 2005 l’exclusivité des brevets des grands laboratoires pharmaceutiques, et de se plier à la réglementation de l’OMC sur les accords ADPIC. D’autres pays comme le Maroc, l’Algérie, la Tunisie et bien d’autres suivront bientôt. L’alignement de ces grands pays producteurs de génériques sur les accords de l’OMC ruine toutes les stratégies difficilement mises en œuvre, et qui visent à lutter avec des coûts relativement abordables, contre des pandémies tels que le sida ou les maladies infectieuses qui tuent chaque année des millions de personnes à travers le monde. La complexité de la procédure mise en œuvre sur le fondement de l’article 31 de l’accord sur les ADPIC, et le recours à cette dérogation enfermée dans un formalisme assez strict et conditionné par des exigences visant à protéger les intérêts du droit en cause, nous conduit à dénoncer un marché de dupes et à crier au désastre ! C’est pourquoi, afin que le médicament ne devienne pas un produit de luxe pour « riche », de nombreux efforts devront être consentis pour accroître le marché et l’accessibilité du médicament générique aux PeD. Dans cette perspective, il est donc important que la société internationale, à travers les ONG, exerce une pression relative à ces accords, afin qu’une plus grande flexibilité relative aux droits de propriété intellectuelle, soit apportée ! 1-32 1.5 LE MEDICAMENT GENERIQUE 1.5.1 Définition Le médicament générique est un produit dont le brevet est tombé dans le domaine public, et qui fait l’objet d’une utilisation légale. Selon l’article L 5121-1 (17) du Code de la Santé Publique (CSP) « On entend par spécialité générique d’une autre spécialité, une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en Principe Actif, la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec l’autre spécialité a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité, et les différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomère, complexe ou dérivés d’un principe actif sont considérés comme un même Principe Actif, sauf s’ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l’efficacité. Dans ce cas, des informations supplémentaires fournissant la preuve de la sécurité et de l’efficacité des différents sels, esters ou dérivés d’une substance active autorisée doivent être apportées ». Les médicaments génériques sont soumis à une AMM, aux contrôles administratifs, aux règles de prescriptions et aux règles de remboursements. Le médicament générique est fabriqué par un laboratoire pharmaceutique agréé par les pouvoirs publics. Il comporte la même molécule, a les mêmes effets et il est administré de la même façon que le médicament de marque (18). Il répond aux mêmes critères de Q, E, S, que le produit de référence et il fait l’objet de contrôles identiques par l’agence du médicament du pays concerné. 1.5.2 Le médicament multisource Toutes les industries de médicament générique peuvent fabriquer elles-mêmes le Principe Actif. C’est pourquoi l’OMS utilise la notion de « médicament multisource ». Par définition, les médicaments multisources sont des « médicaments équivalents du point de vue pharmaceutique, mais pas nécessairement du point de vue thérapeutique. Les médicaments multisources qui sont thérapeutiquement équivalents sont interchangeables ». « Des médicaments sont pharmaceutiquement équivalents s’ils contiennent la même quantité du ou des même(s) Principes(s) Actif(s) sous la même forme galénique, s’ils satisfont à des normes identiques ou comparables et s’ils sont destinés à être administrés par la même voie ». « Des médicaments sont thérapeutiquement équivalents s’ils sont pharmaceutiquement équivalents et si les résultats d’études appropriées (étude de bioéquivalence, étude pharmacodynamique, clinique ou in vitro) montrent qu’après administration de la même dose molaire, leurs effets, tant en ce qui concerne l’efficacité que la sécurité, seront essentiellement les mêmes » (19). 1.5.3 Notions de structure de prix Les médicaments génériques ne supportent ni les frais de R&D ni les frais de marketing et de promotion, le prix de revient industriel est donc la principale composante du coût du 1-33 médicament. Le coût de la main-d’œuvre représente entre 20 et 35% et la matière première peut représenter 50 à 65% du prix final (20). Le prix du médicament générique sera donc très inférieur à celui de sa spécialité. Mais la qualité d’un médicament générique devra être identique à la qualité des médicaments destinés au marché des pays riches. Il convient donc de définir la notion de qualité d’un médicament. 1.6 LA QUALITE DU MEDICAMENT Un médicament est un produit dynamique, c’est à dire que sa couleur, sa consistance, son poids et parfois son identité chimique peuvent varier entre le moment où il est fabriqué et le moment où il est consommé. En effet, un médicament qui, après contrôle analytique, est conforme pour entrer dans une zone tropicale peut être inutilisable au bout de quelque mois si le conditionnement, le stockage et les conditions de transport n’ont pas été adéquates. « Un médicament n’est pas une simple mixture d’ingrédients chimiques, son équilibre complexe exige une approche totalement professionnelle et responsable (…) dans le cas des médicaments anti-infectieux, un produit dont l’efficacité est réduite à cause d’une biodisponibilité insuffisante risquera de favoriser des phénomènes de résistance ce qui peut devenir un problème de santé publique à l’échelon planétaire, particulièrement quand cela concerne le traitement de la tuberculose ou les anti-rétroviraux »5. L’acheteur d’un médicament devra donc exiger de ses fournisseurs tous les référentiels permettant de garantir les trois critères de « Qualité, Efficacité, Sécurité ». Ces critères complémentaires peuvent difficilement être dissociés et expriment la qualité des médicaments au sens large du terme. 5 Videau J Y : « Accès pour tous aux médicaments de qualité. » Med Trp 2002 ; 62 : p396. 1-34 La chaîne « qualité » du médicament Figure 11 : La chaîne « qualité » du médicament. (21) La qualité dépend entre autres des matières premières, de la fabrication, du conditionnement et de la validation des procédures analytiques et de fabrication qui reprend en détail chacune de ces étapes depuis l’origine des matières premières, leurs spécificités et leurs contrôles, jusqu’au conditionnement final, ainsi que des études de stabilité qui permettent de déterminer la durée de vie du produit. La qualité est aussi garantie par les audits faits par les inspecteurs des autorités des affaires réglementaires pour déterminer du respect des BPF. 1-35 En conséquence, la qualité doit être garantie à chaque étape. La responsabilité de la qualité finale du médicament appartient à tous ceux qui participent à la chaîne de production pharmaceutique, depuis les précurseurs des matières premières jusqu'à la fabrication du produit fini. 1.6.1 Qualité des matières premières On entend par matières premières (22) : • Les matières premières proprement dites, à l’intérieur desquelles il faut distinguer les PA et les excipients. • Les matières premières accessoires, intermédiaires de fabrication (fluides pulseurs, propulseurs…), les articles de conditionnement primaire. 1.6.1.1 Le Principe Actif Les paramètres importants dans la qualité du PA sont : ¾ Les caractéristiques physiques de la matière première ayant des conséquences sur la biodisponibilité du produit fini : • Polymorphisme et pseudo polymorphisme. Il est clairement établi qu’il existe une corrélation entre le polymorphisme du PA et la biodisponibilité du produit fini. Des exemples d’études de ces corrélations sont présentés dans le tableau suivant. (cf. Tableau 6) 1-36 Principe Actif Type de mesure de biodisponibilité Ampicilline Aspirine Carbamazépine Cimétidine Griséofulvine Hydrocortisone acétate Insuline Mebendazole Methylprednisolone Chloramphenicol palmitate Plentobarbital Taux plasmatiques différents des formes anhydre et du trihydrate en suspension Implantation subcutanée. Taux plasmatique Taux plasmatique similaire chez l’homme des formes anhydre et trihydrate Taux plasmatique chez le rat Taux plasmatique chez le chien Absorption percutanée Amorphe et cristalline Toxicité aiguë et activité chez la souris Pellets identiques de deux formes implantés chez le rat Effet thérapeutique nul parmi les formes commerciales Taux plasmatique chez le lapin Tableau 6 : Exemple de corrélation entre le polymorphisme du Principe Actif et la biodisponibilité du produit fini. (22) Des effets toxiques (20) peuvent également être liés au polymorphisme (c’est le cas du mebendazole par exemple). • Taille des particules. Influence sur la biodisponibilité dans le cas où la vitesse de dissolution est plus lente que la constante de résorption. • Morphologie du cristal. Les défauts du cristal ainsi que la face cristallisée préférentiellement peuvent conférer des vitesses de dissolution différentes (aspirine, paracétamol, nitrofurantoine). ¾ Les impuretés des matières premières ayant une incidence sur la toxicité et la stabilité (23) : Les impuretés présentes dans la matière première peuvent avoir une incidence sur la toxicité et la stabilité. Les impuretés peuvent être de type : 9 Substances apparentées. 9 Solvants résiduels. 9 Métaux lourds. 9 Produits de dégradation. 1-37 ¾ Les caractéristiques des matières premières ayant une incidence sur les qualités pharmacotechniques : Ces qualités pharmacotechniques n’ont pas de répercussion directe sur la toxicité des produits finis mais peuvent influer secondairement sur la stabilité ou la biodisponibilité. Ces caractéristiques sont par exemple (24) : 9 La mesure de la distribution granulométrique. 9 La mesure de l’aptitude au tassement. 9 L’analyse de surface spécifique. 9 La mesure de l’indice de coulabilité par la résistance au cisaillement. ¾ Les caractéristiques des matières premières ayant une influence sur la stabilité : La stabilité des préparations pharmaceutiques dépend à la fois des conditions de stockage (température, humidité et lumière.), et des caractéristiques intrinsèques du produit telles que la matière première (mais également la forme pharmaceutique et le conditionnement). 1.6.1.2 Les excipients Toute modification de l’excipient peut entraîner une variation de la biodisponibilité et être responsable de l’apparition de phénomènes toxiques ou allergiques. Des essais de fonctionnalité serviront à définir et contrôler les caractéristiques physiques des excipients. 1.6.1.3 Les récipients Le récipient pour usage pharmaceutique est un article qui contient ou qui est destiné à contenir un produit et qui est ou peut être en contact direct avec celui-ci. La fermeture fait partie du récipient (Ph. Eur. 3e édition). Si le verre apporte généralement une certaine sécurité d’inertie, les récipients en plastique présentent des inconvénients dus aux interactions contenant-contenu observées principalement avec des contenus liquides. L’exemple le plus connu est celui du chlorure de polyvinyle pour lequel on peut assister à une migration des nombreux adjuvants présents (anti-oxydants, stabilisants, plastifiants, agents de renforcement, colorants, charges inertes, etc.). 1.6.2 Efficacité du produit fini : la biodisponibilité (ou bioéquivalence) La biodisponibilité se réfère à la vitesse et à l’intensité à laquelle un médicament administré sous une forme pharmaceutique donnée (comprimé, gélule, injection intramusculaire, injection sous-cutanée) va être mis à disposition dans le flux sanguin, et à la fraction thérapeutique qui va devenir disponible au niveau des sites d’actions. Généralement, ceci dépend aussi des excipients (solvants, liants, colorants, agents pour le pelliculage) et de la formulation (façon dont les ingrédients sont combinés). 1-38 On entend ainsi par bioéquivalence « l’équivalence des biodisponibilités ». C’est-à-dire que deux médicaments sont dits « bioéquivalents » et peuvent être interchangeables si tous les deux sont absorbés dans le flux sanguin à la même vitesse et dans la même proportion. Un médicament multisource doit être interchangeable donc thérapeutiquement équivalent (soit bioéquivalent) à un médicament de référence. Globalement la biodisponibilité d’un PA est dépendante de facteurs intrinsèques (granulométrie, polymorphisme, solubilité, vitesse de dissolution, degré de pureté…) et extrinsèques (adjuvants de fabrications et de conservation, emballage du produit fini), sans compter les variations interindividuelles (22). Quoi qu’il en soit, pour que des médicaments pharmaceutiquement équivalents puissent être considérés comme interchangeables il faut prouver qu’ils sont équivalents du point de vue thérapeutique. Différentes méthodes peuvent être proposées pour cela : - Des essais cliniques comparatifs. - Etudes pharmacodynamiques comparatives chez l’homme (bioéquivalence). - Des épreuves de dissolution in vitro. 1.6.3 La stabilité La stabilité d’un médicament peut être définie comme son aptitude à conserver ses propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques dans des limites spécifiées pendant toute sa durée de stabilité. La stabilité des préparations pharmaceutiques dépend de paramètres extrinsèques (température, humidité et lumière) et intrinsèques (22). Parmi ces derniers, il faut différencier les facteurs liés aux matières premières, à la forme pharmaceutique et au conditionnement. La durée de vie du produit, dans les conditions de stockage et de conservation, en temps réel, sera déterminée par les études de stabilité. 1.6.4 Conséquence d’une mauvaise qualité du médicament L’utilisation de médicaments de mauvaise qualité peut aussi bien entraîner des effets cliniques indésirables, des conséquences économiques, qu’affecter la crédibilité du système de santé. • Le manque d’effet thérapeutique peut prolonger la maladie ou provoquer le décès du patient. Dans le cas des médicaments anti-infectieux, un produit dont l’efficacité est réduite à cause d’une biodisponibilité insuffisante, risquera de favoriser des phénomènes de résistance. • La mauvaise qualité d’un médicament peut entraîner des effets secondaires ou toxiques. • La mauvaise qualité d’un médicament entraîne un gaspillage d’argent. • Une mauvaise qualité des médicaments peut affecter gravement la crédibilité d’un programme. 1-39 L’analyse de tous ces paramètres contribue à montrer à quel point la qualité de la matière première, ainsi que les études de bioéquivalence et de stabilité sont des éléments prépondérants dans la qualité du produit fini (21). Malheureusement, ces éléments ne sont pas toujours pris en compte dans la sélection des médicaments retrouvés au niveau d’appels d’offres internationaux et ce pour des raisons économiques imposées par la concurrence, également par la faiblesse des réglementations pharmaceutiques internationales et nationales. 1.7 AMM ET REGLEMENTATION INTERNATIONALE DU MEDICAMENT 1.7.1 L’AMM en Europe Pour obtenir une AMM dans l’un des territoires de la Communauté européenne, le demandeur doit présenter un dossier qui apporte des expertises permettant de garantir les trois critères de Q, E, S, et ces dossiers sont soigneusement examinés par les experts des autorités de tutelle (Afssaps6 en France) qui accordent ou non l’AMM. En France, le CSP stipule que : « Toute spécialité pharmaceutique ou tout autre médicament fabriqué industriellement (…) doit faire l’objet avant sa commercialisation ou sa distribution à titre gratuit, en gros ou en détail, d’une Autorisation de Mise sur le Marché délivrée par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Cette autorisation peut être assortie de conditions adéquates. L’autorisation est délivrée pour une durée de cinq ans ; elle est ensuite renouvelable de façon quinquennale. Toute modification des éléments d’une Autorisation de Mise sur le Marché délivrée par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, quelle que soit son importance, doit être préalablement autorisée. L’autorisation peut être modifiée, suspendue ou retirée par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. L’accomplissement des formalités prévues au présent article n’a pas pour effet d’exonérer le fabricant ou s’il est distinct, le titulaire de l’AMM, de la responsabilité que l’un ou l’autre peut encourir dans les conditions du droit commun en raison de la fabrication ou de la mise sur le marché du médicament ou produit » (25). 1.7.1.1 L’Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments (EMEA) Instituée par le règlement 2309/93, l’EMEA7 est opérationnelle depuis 1995 à Londres. Elle est chargée de coordonner et de gérer les procédures européennes d’enregistrement des médicaments en vue de l’évaluation et de la surveillance des médicaments à usage humain et vétérinaire. 6 Agence française pour la sécurité sanitaire des aliments et des produits de santé. 7 European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. 1-40 L’EMEA doit satisfaire à deux objectifs différents. Elle doit protéger la santé publique, et améliorer le marché unique européen des spécialités pharmaceutiques à usage humain et vétérinaire par une uniformisation de la mise en vente de certains médicaments et par la surveillance accrue de leur utilisation. 1.7.2 Les dossiers de demande d’AMM 1.7.2.1 La procédure centralisée Elle permet sur la base d’une demande unique, d’une évaluation unique, l’obtention d’une AMM unique octroyée par la Commission européenne permettant un accès direct à l’ensemble du marché intérieur de l’Union européenne (UE) sous un nom de marque unique, avec un résumé des caractéristiques du produit, une notice et un étiquetage unique. L’AMM ainsi octroyée confère à son titulaire une période de 10 ans de protection des données. Le champ d’application de la procédure est prévu par l’annexe du règlement CEE n°2309/938. 1.7.2.2 La procédure de reconnaissance mutuelle. Cette procédure instaurée principalement par la directive 93/39/CEE9 est entrée en vigueur le 1er janvier 1995. Elle se base sur le principe de la reconnaissance mutuelle, par les autorités compétentes d’un ou plusieurs Etats membres, d’une AMM délivrée par l’autorité compétente de l’un d’entre eux. La procédure de reconnaissance mutuelle peut faire l’objet en cas de désaccord entre les Etats membres, d’un arbitrage du CSP10 suivi d’une décision communautaire contraignante. 1.7.2.3 Le Document Technique Commun (CTD) Dans la perspective d’harmoniser les dossiers de demande d’AMM au niveau international, (EMEA et FDA) un document technique a été créé. Celui-ci explique, suivant différents modules, les renseignements à apporter au dossier de demande d’AMM, et la procédure à suivre pour la construction du dossier de demande d’AMM. 8 Règlement (CEE) n° 2309/93 du conseil du 22 juillet 1993, établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une agence européenne pour l’évaluation des médicaments. JOCE L214/124/08/1993. 9 Directive 93/39/CEE du conseil du 14 juin 1993 modifiant les directives 65/65/CEE, 75/318/CEE et 75/319/CEE concernant les médicaments. Journal officiel n° L 214 du 24/08/1993 p. 0022-0030. 10 Comité des Spécialités Pharmaceutique. 1-41 ¾ Organisation du CTD. [26] Ne fait pas partie du CTD Module 2 CTD Pas de module 4 pour les génériques11 Etude de bioéquivalence pour les génériques 1.7.2.4 AMM pour les médicaments génériques Pour les médicaments génériques, il est possible de faire une demande d’AMM à l’aide d’un dossier simplifié. En effet le PA étant bien connu, par référence détaillée à la littérature scientifique publiée, il est possible de montrer que le ou les composants de la spécialité pharmaceutique sont d’un usage médical bien établi et présentent une efficacité reconnue ainsi qu’un niveau acceptable de sécurité. Dans ce cas, le dossier de demande d’AMM sera dispensé de résultats d’études pharmacologiques et toxicologiques ainsi que des résultats d’études cliniques. Le dossier de fabrication et les dossiers d’expertises analytiques assureront le critère qualité du médicament générique. Son efficacité sera garantie par des études de pharmacocinétiques prouvant que les PA du générique et du produit de référence sont libérés dans l’organisme selon le même « profil » (quantitatif en fonction du temps-étude de bioéquivalence). Cette AMM ne doit cependant pas être une simple formalité administrative. Elle ne peut apporter toutes les garanties de Q, E, S, que dans les pays qui disposent de structures 11 Les médicaments génériques seront dispensés d’étude pharmacologique et d’étude toxicologique. Module 1 Renseignements d’ordre administratif 2.1 Table globale des matières 2 .2 Introduction Résumé détaillé non clinique Résumé détaillé clinique Résumé détaillé clinique Résumé clinique Module 4 Rapport non clinique Module 5 Rapport d’étude clinique Résumé global de la qualité Module 3 Qualité 1-42 réglementaires outillées pour expertiser les dossiers d’enregistrement proposés par le fournisseur. Pour aider les autorités réglementaires dans leur mise en place d’AMM, l’OMS a publié en 1999 un guide de recommandations avec référence spéciale aux médicaments génériques multisources : Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products WHO/DPM/RGS/98.5 1.7.3 L’International Conference on Harmonisation (ICH) En 1990, une initiative régionale liant les autorités d’enregistrement des Etats-Unis, du Japon et de l’UE et les associations représentant les industriels de ces trois régions se sont réunis sur l’initiative de la fédération internationale des industries du médicament et ont créé l’ICH, ou Conférence Internationale sur l’Harmonisation des exigences techniques relative à l’homologation des médicaments à usage humain. 1.7.3.1 Les objectifs et les grands principes de l’ICH L’objectif de l’ICH est de faire des recommandations tendant à mieux harmoniser l’interprétation et l’application des directives techniques et des exigences relatives à l’homologation des produits afin de diminuer les cas de duplication des expériences auxquelles on procède durant la recherche et le développement de nouveaux médicaments et à leur mise à disposition, tout en maintenant toutes les précautions relatives à la Q, E, S, des produits, ainsi qu’aux règles destinées à protéger la santé publique. Les grands principes de l’ICH ont été définis par le comité directeur ou Steering Committee (27) : • Mettre en place un forum permettant un dialogue constructif entre les Agences du médicament et l’industrie pharmaceutique sur les différences réelles et perçues dans les exigences techniques pour l’enregistrement des médicaments dans l’UE, les Etats- Unis et au Japon. • Identifier les domaines ou les modifications mutuelles des exigences réglementaires ou une acceptation mutuelle plus grande des procédures de R&D entraîneraient une utilisation plus économique des ressources humaines, animales et matérielles sans compromettre la sécurité. • Faire des recommandations sur les moyens pratiques de réaliser une plus grande harmonisation dans l’interprétation et l’application des guidelines techniques et des exigences pour l’enregistrement. Les pays ICH comprennent entre autres : les USA, le Japon, la France et le Canada. Les pays non ICH comprennent des pays développés tels que l’Australie, des PeD (Brésil, Chine, Pakistan, Inde, Egypte, Pologne), et des pays peu développés (Bénin, Lesotho, Nigéria). 1-43 1.7.3.2 Application des normes ICH Nous sommes d’accord avec le fait que l’application des normes comme ICH engendre un coût supplémentaire et augmentent le prix final du médicament. Mais les normes ICH jouent un rôle important dans le renforcement du système normatif international en matière de médicament. C’est pourquoi nous pensons qu’elles devraient être appliquées dans les PeD au même titre que les autres normes internationales pour assurer la Q, E, S des produits pharmaceutiques. Néanmoins, l’applicabilité de ces normes dans les PeD devrait être restreinte aux normes concernant la fabrication des génériques à savoir celles en rapport direct avec la qualité des matières premières, la stabilité des produits et les études de bioéquivalence. L’application de toutes les normes ICH dans la fabrication des génériques n’est donc pas nécessaire (28). L’application des normes ICH concernant les génériques, ne demande pas plus de moyens que les autres normes, et « reste moins strict que les normes OMS (…) D’autant plus qu’en terme d’impérialisme réglementaire, les critiques sur le processus ICH ne peuvent être fondées » (29). C’est pourquoi nous pensons que les fabricants de médicaments génériques dans les PeD devraient les appliquer, ce qui permettrait de se lancer dans une nouvelle aire d’Assurance Qualité. 1.7.4 Le système OMS de certification de la qualité Le système de certification, révisé en 1992 dans la résolution WHA 22.50 est « un instrument administratif » dans lequel chaque Etat membre participant, sur demande d’une partie commercialement intéressée, doit donner à l’autorité compétente d’un autre Etat membre participant, une attestation. 1.7.4.1 Les certificats du système OMS de certification Le système OMS se compose de deux certificats : ¾ Le « certificat de produit pharmaceutique12» : Ce certificat informe sur le statut d’AMM, sur le respect des BPF, et sur la nature de l’information jointe. Il est émis par l’autorité compétente du pays exportateur et devrait être demandé par l’autorité du pays importateur, principalement lorsqu’elle a l’intention d’émettre ou de modifier une AMM (30). Le système OMS de certification de la qualité est donc efficace dans la mesure où il existe une AMM dans le pays d’origine. L’objectif du certificat de produit pharmaceutique, est de fournir l’assurance que l’établissement dans lequel le produit est fabriqué fait l’objet d’inspection à intervalle approprié et observe les recommandations de l’OMS concernant les BPF et le Contrôle Qualité des médicaments. 12 Annexe 1 : Certificat de produit pharmaceutique type OMS. 1-44 ¾ Le « certificat de lot » : La certification de lots individuels incombe au fabricant, sauf cas particulier. « Le certificat de lot doit mentionner les spécifications du produit final au moment de la mise en circulation du lot, ainsi que les résultats d’une analyse complète du lot en question » (30). Ce certificat garantit que le produit envoyé par le fabricant est conforme aux spécifications du dossier. 1.8 REGLEMENTATION EUROPEENNE EN MATIERE D’EXPORTATION 1.8.1 Les centrales d’achats à but non lucratif (cf. partie 2) Plusieurs ONG et organismes à but non lucratif ont créé des centrales ou agences d’approvisionnement en médicaments qui peuvent fournir des médicaments essentiels à bas prix. Ils se procurent ces médicaments sur le marché international, directement auprès du fabricant d’origine ou d’un fabricant sous contrat en les acheminant vers leurs dépôts centraux en Europe. De là, les médicaments sont ensuite expédiés vers les pays récepteurs. A titre indicatif, le marché global pour l’ensemble de ces organismes est estimé à environ 300 millions de $ US. Cela représente environ 8% du montant total des exportations de médicaments depuis l’Europe vers les PeD. 1.8.2 Réglementations dans les pays européens et directives de l’Union européenne C’est dans les années 80 que l’exportation de médicaments potentiellement dangereux s’est révélée un problème politique en Europe. En 1989 l’UE a adopté la directive 89/341/CEE, qui est appliquée dans tous les Etats membres. Le point le plus important de cette loi est que les médicaments devant être exportés ne peuvent être fabriqués que dans des usines ayant une autorisation de fabrication (30). 1.8.2.1 Les grossistes exportateurs commerciaux La directive européenne 92/25/CEE13 concernant l’autorisation des grossistes, et qui oblige les grossistes exportateurs européens à satisfaire aux Bonnes Pratiques de Distribution (BPD) (directive 94/C63/0314), est aujourd’hui remplacée par la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre : 13 Directive 92/25/CEE : Cette directive stipule que tous les grossistes doivent posséder une autorisation et garder une trace de leurs transactions ; date, nom des médicaments, quantité reçue ou fournie, nom et adresse du fournisseur et du destinataire. 14 Guide des Bonnes Pratiques de Distribution, dans JOCE C 63/4 du 01/03/1994. Texte publié en relation avec l’article 10 de la directive 92/25/CEE. 1-45 « Les Etats membres sont tenus de soumettre la distribution en gros de médicaments à la possession d’une autorisation d’exercer l’activité de grossiste en médicaments. […] Une autorisation n’est pas requise si un producteur possède déjà une autorisation de fabrication pour les médicaments concernés. […] Le contrôle des personnes autorisées à exercer l’activité de grossiste en médicaments est effectuée par l’Etat membre qui a octroyé l’autorisation. […] En consultation avec le comité des spécialités pharmaceutiques et le comité pharmaceutique institué par la décision 75/320/CEE du Conseil, la Commission publie des lignes directrices concernant les Bonnes Pratiques de Distribution » (30). Notons que si les grossistes exportateurs européens doivent satisfaire aux BPD, ils ne sont pas soumis à la nécessité d’avoir une « responsabilité pharmaceutique », à l’exception de deux pays : la France et la Belgique où seul un pharmacien sera autorisé à la distribution en gros de médicaments destinés à l’exportation. Par ailleurs, si les médicaments sont destinés à des pays n’appartenant pas à l’UE, on considère qu’il s’agit « d’exportation » et les produits concernés n’ont pas besoin d’avoir obtenu l’AMM. Donc les médicaments proposés par les grossistes exportateurs n’ont pas à être obligatoirement enregistrés, ni approuvés pour le marché national. 1.8.2.2 Les principales restrictions à l’exportation des médicaments en Europe (Europe de l’ancien élargissement à 15) Directive 89/341/CEE : • Nécessité d’une autorisation de fabrication des médicaments destinés à l’exportation (et au marché local). La production pour l’exportation doit suivre les mêmes procédures que pour la production destinée au marché mondial. • Certification relative à la possession de l’autorisation de fabrication, en conformité avec le système de certification de l’OMS. • Notification à l’OMS des interdictions, retraits, et suspensions de produits par les fabricants et les autorités de réglementations de l’UE pour des raisons de sécurité et d’efficacité. • Production annuelle d’une liste de médicaments interdits dans l’UE. 1-46 Catégorie de produits Type de restriction Interdits Peuvent être interdits Autorités des pays importateurs informées Aucune Produits sans AMM Grèce Allemagne France Belgique Danemark Espagne France Autriche Finlande Irlande Italie Luxembourg Norvège Pays-Bas Portugal Royaume-Uni Suède Suisse Produits rejetés lors de la demande d’AMM Autriche Grèce Espagne Allemagne France (si rejet pour des raisons de santé) Belgique Danemark Finlande Irlande Italie Luxembourg Norvège Pays-Bas Portugal Royaume-Uni Suède Suisse Produits retirés pour raisons de sécurité Autriche Espagne Finlande France Grèce Portugal Allemagne Belgique Danemark Irlande Italie Luxembourg Norvège Pays bas Royaume-Uni Suède Suisse Tableau 7 : Principales restrictions à l’exportation des médicaments en Europe. (30) 1.8.2.3 Les lacunes dans la législation de l’exportation de certains pays européens L’analyse de la situation dans dix-sept pays européens a révélé de nombreuses lacunes (30) : • Procédures de contrôle peu claires concernant les BPF relatives aux produits exportés. • Les certificats de médicaments type OMS, ne sont pas délivrés dans tous les pays. • Le reconditionnement peut cacher l’origine réelle des produits. Manque de transparence des étiquetages. • Les contrôles prévus par les autorités de tutelle ne sont pas toujours appliqués. • AMM sans une révision adéquate des anciens médicaments. • Absence de vérification de la Q, E, S, des produits n’ayant jamais été sur le marché. 1-47 • Aucune disposition particulière n’est prévue pour les médicaments pour lesquels la demande d’AMM a été refusée. • Aucune disposition particulière n’est prévue pour les médicaments retirés du marché. • Les autorisations délivrées uniquement pour l’exportation d’un produit laissent penser que celui-ci a été entièrement homologué. • Un médicament ayant obtenu l’AMM, n’est pas toujours commercialisé dans le pays. • Les informations sur les médicaments devant être exportés ne sont pas toujours en conformité avec celles autorisées sur le marché national. • Il n’existe aucune exigence juridique quant à la langue dans laquelle l’étiquetage doit être réalisé. 1.9 MEDICAMENT ESSENTIEL ET STRATEGIE PHARMACEUTIQUE 1.9.1 Le médicament essentiel 1.9.1.1 Concept « Les médicaments essentiels sont ceux qui satisfont aux besoins de la majorité de la population en matière de soins de santé ; ils doivent donc être disponibles à tous moments en quantité suffisante et sous la forme pharmaceutique appropriée » (31). Le concept de « médicament essentiel » a été défini par l’OMS pour la première fois en 1975, afin de répondre aux incertitudes d’approvisionnement des PeD. Le concept de médicament essentiel n’exclut pas tous les autres médicaments mais il focalise les décisions thérapeutiques, la formation professionnelle, l’information du public et les ressources financières sur les médicaments qui représentent le meilleur équilibre entre qualité efficacité et coût dans une situation sanitaire donnée (32). Par ailleurs, les critères de sélection thérapeutiques et économiques des médicaments essentiels font qu’ils sont pratiquement tous disponibles sous forme de générique. C’est pourquoi on utilise le terme de « Médicament Essentiel Générique ». Il est cependant important de garder à l’esprit que bien que le médicament essentiel soit la plupart du temps disponible sous forme de générique, ces deux notions restent distinctes. Depuis 1975, date à laquelle la notion de médicament essentiel est apparue, l’OMS publie une liste des médicaments essentiels. Cette liste est composée de 400 à 450 molécules et est régulièrement réévaluée. Il s’agit d’une liste modèle destinée à aider les PeD à composer eux- mêmes leur liste nationale de médicaments essentiels dans le cadre de leur Politique Pharmaceutique Nationale (PPN). Aujourd’hui, le concept de médicament essentiel s’étend au monde entier - 156 pays possèdent une liste nationale de médicaments essentiels. 1-48 Figure 12 : Pays possédant ou non une liste nationale de médicaments essentiels. (33) 1.9.1.2 Impacts ¾ Effet sur la santé : En étant spécialement destinés aux pays défavorisés, les médicaments essentiels sauvent des vies et réduisent la souffrance. ¾ Effet sur le système de santé : Les médicaments essentiels renforcent la crédibilité d’un système de santé et encouragent la participation des malades. Des achats efficaces et transparents de médicaments augmentent la confiance des gouvernements, des Ministères des finances, et des donateurs dans le système de santé d’un pays. ¾ Effet économique : Les médicaments constituent le second poste de dépense des gouvernements pour la santé publique. En mettant l’accent sur le médicament essentiel et en encourageant sa politique, ce concept permet d’assurer les meilleurs soins de santé possible par rapport aux dépenses pharmaceutiques de l’Etat (32). 1-49 1.9.2 La qualité du médicament essentiel multisource En ce qui concerne le médicament essentiel multisource, les trois notions de Qualité, Efficacité, Sécurité, doivent être appréhendées d’une façon spécifique. En effet celui-ci est composé d’une molécule dont l’activité thérapeutique est connue, dispensant de ce fait des études cliniques. Seule la bioéquivalence doit être démontrée (20). Ainsi, pour les médicaments essentiels multisources, les trois notions de Q, E, S, sont résumées dans les concepts de qualité des matières premières, de bioéquivalence et des études de stabilité. 1.9.2.1 Le coût de la matière première Le coût de la matière première peut varier dans des proportions énormes en fonction de différents paramètres : - Coût de la main d’œuvre. - Taille et stratégie commerciale de la structure. - Qualité et pureté. Pour le médicament générique le coût de la matière première est souvent supérieur à plus de 50% du coût de revient industriel, ce qui peut amener les fabricants de génériques répondant à des appels d’offres à essayer d’économiser sur le prix d’achat de la matière première, ce qui aura une influence directe sur sa qualité. 1.9.2.2 La qualité de la matière première La qualité de la matière première est un paramètre rarement pris en compte dans la délivrance des autorisations d’exportation des génériques qui ne possèdent pas d’AMM dans les pays européens, et ce paramètre n’est de même pas souvent considéré comme discriminant par les différents acheteurs. Les méthodes utilisées pour fabriquer les PA peuvent être très différentes de celles ayant servi de base aux tests décrits dans les monographies des Pharmacopées. Par définition en chimie analytique « on ne trouve que ce que l’on cherche ». De même, une même molécule préparée avec les mêmes techniques de synthèse peut présenter, pour des raisons quelquefois mal connues, des différences de système de cristallisation (polymorphisme) qui peuvent entraîner sur le produit fini des propriétés très différentes de celles recherchées (22). C’est particulièrement le cas en ce qui concerne la solubilité ce qui peut déterminer des différences touchant la biodisponibilité du PA dans le produit fini. Pour éviter ces difficultés, un fabricant de médicaments doit posséder toutes les informations sur l’origine et la traçabilité des matières premières utilisées. En ce qui concerne l’efficacité des médicaments génériques, outre l’influence de potentielles impuretés inconnues, l’origine multisource des PA peut conduire à des différences de 1-50 solubilité issues de changements dans leurs caractéristiques physiques (comme le polymorphisme, l’habitus et la taille des particules) (24). 1.9.2.3 La formulation galénique Pour chaque générique d’une molécule active, la formulation galénique, les excipients utilisés et le procédé de fabrication peuvent différer, ce qui peut conduire à des variations de biodisponibilité entre un produit fini et un autre. On ne peut plus dans ces conditions envisager une interchangeabilité thérapeutique entre les produits. Des études in vivo de bioéquivalence avec le produit princeps sont, dans ce cas, nécessaires à moins que des études cinétiques de dissolution in vitro s’avèrent suffisamment corrélatives. Malheureusement cette étude n’est pas toujours réalisée pour les médicaments génériques (ou multisources) retrouvés aux niveaux des appels d’offres internationaux, et cela pour trois raisons intimement liées : • Une telle étude coûte très cher en France ou en Europe et augmente de façon significative le prix du médicament générique. • Le marché des matières premières permet difficilement de disposer d’une source constante et, en raison de l’influence de la qualité de la matière première sur la biodisponibilité, les fabricants hésitent à lancer de telles études coûteuses. • Il n’est pas défini clairement quels sont les médicaments pour lesquels ce type d’étude pourrait être remplacé par une étude de dissolution in vitro15. 1.9.2.4 Stabilité et durée de vie du produit fini Pour les pays du tiers-monde, les études de stabilité dans les conditions de forte humidité sont particulièrement importantes du fait du risque de dégradation du à la semi-perméabilité de certains conditionnements. Il est donc nécessaire d’effectuer des études de stabilité en fonction des conditions climatiques du pays de destination (cf. partie 2). Les PA des MEG étant des molécules connues (mécanisme de dégradation et stabilité du PA), il sera donc possible (le plus souvent) de limiter les études de stabilité au produit fini. 1.9.2.5 Risques liés à la qualité d’un médicament multisource 15 Chaque pays possède ses propres critères de dispense ou non d’étude de bioéquivalence et l’OMS ne peut apporter que des recommandations, comme nous le verrons dans la partie 2. 1-51 Risques liés à la qualité d’un médicament multisource Origine Opération Altération Risque Contrôle Différentes voies de synthèse. Risque d’impuretés différentes : (précurseur, catalyseur, solvant…) Toxicité. Diminution de la stabilité. DMF ou CEP = Recherche chimique des impuretés spécifiques Matière première : PRINCIPE ACTIF Processus de purification, Cristallisation. Modification des caractéristiques physiques (polymorphisme, habitus, granulométrie) Solubilité différente = Risque de bio- disponibilité différente dans le produit fini Cinétique de solubilité. Formulation galénique Même forme galénique mais : différents excipients, conditions de fabrication différentes. Modification de la biodisponibilité du Principe Actif. Altération de l’efficacité. Bioéquivalence in vivo ou cinétique de dissolution sur le produit fini. Perte de l’efficacité avec le temps = diminution de la durée de vie. Conditions climatiques, pays de destination Transport, stockage. Mauvaise stabilité. Altération du Principe Actif. Toxicité (produit de dégradation). Etude de stabilité. Condition Zones OMS. Tableau 8 : Risques liés à la qualité d’un médicament multisource. (34) 1.9.3 Problèmes liés à l’accessibilité des médicaments essentiels Malgré l’amélioration de l’accès aux médicaments essentiels, l’insuffisance du financement et d’autres facteurs constituent encore des obstacles importants. ¾ Accessibilité financière : Si le prix parfois exorbitant de certains médicaments n’est pas l’unique obstacle à l’accès aux médicaments essentiels, leur achat lorsqu’il s’avère indispensable nécessite de consacrer très souvent la presque totalité du budget familial pour les populations des pays pauvres. Le prix est donc un frein considérable à l’achat des médicaments, mais l’éventail d’obstacles qui entravent l’accès aux médicaments essentiels est large et ne peut se résumer au facteur financier. ¾ Autres obstacles : La médiocrité de la prestation des soins de santé, l’approvisionnement, la sélection, la distribution et le manque de partenariats entre les secteurs publics et privés oeuvrant pour accroître cette accessibilité, sont également des freins. 1-52 Pour permettre d’améliorer et d’accroître l’accessibilité des pays pauvres aux médicaments essentiels, l’OMS propose aux pays en développement une stratégie de PPN axée sur le médicament essentiel. 1.9.4 Stratégie pharmaceutique de l’OMS Les activités de l’OMS sont déterminées par ses interactions avec les pays. Le but ultime de l’OMS vise « la prévention et le recouvrement optimal de la santé à l’échelle planétaire ». La constitution promulgue quelques responsabilités spécifiques (35) : faire pression pour aboutir à l’éradication des maladies endémiques et épidémiques ; promouvoir l’amélioration de la nutrition, de l’habitation, de l’hygiène publique et des conditions de travail ; favoriser la collaboration entre les scientifiques et les professionnels qui mènent à l’avancement des soins de santé ; encourager et mener la recherche dans le domaine de la santé ; édifier des normes internationales concernant les produits alimentaires, biochimiques et pharmacologiques. 1.9.4.1 Objectifs de l’OMS ¾ Assurer l’accès aux médicaments essentiels : L’objectif de l’OMS est de veiller à ce que les médicaments essentiels soient disponibles et accessibles financièrement, l’accent portant sur les maladies liées à la pauvreté. • Stratégie pour l’accès aux médicaments essentiels et la surveillance de celui-ci. • Mécanisme de financement et accessibilité financière des médicaments essentiels. • Système et capacité d’approvisionnement du secteur public au niveau national et local. ¾ Assurer la qualité des médicaments essentiels : L’objectif de l’OMS est également d’assurer la qualité, l’innocuité et l’efficacité de tous les médicaments en renforçant et en appliquant les normes de réglementation et d’Assurance Qualité. • Normes, critères et orientations pour les produits pharmaceutiques. • Réglementation pharmaceutique et système d’Assurance Qualité. • Information à l’appui de la réglementation pharmaceutique. • Orientation pour le contrôle et l’utilisation des substances psychotropes et des stupéfiants. ¾ Assurer l’usage rationnel des médicaments essentiels : L’objectif est de s’assurer que les professionnels de santé et les consommateurs font un usage thérapeutiquement sûr et économique des médicaments. • Stratégie et contrôle de l’usage rationnel des médicaments. • Usage rationnel des médicaments par les professionnels de santé. • Usage rationnel des médicaments par les consommateurs. 1-53 1.9.4.2 La Politique Pharmaceutique Nationale Pour atteindre les objectifs énumérés ci-dessus, l'OMS propose aux Etats de définir une PPN, axée sur les médicaments essentiels. 1.9.4.2.1 Principe Une PPN constitue un engagement à atteindre un objectif ainsi qu’un fil conducteur de l’action. Elle énonce et classe par ordre de priorité les buts à moyen et long terme, fixés par l’Etat pour le secteur pharmaceutique, et énumère les principales stratégies permettant d’atteindre ces buts (36). Les objectifs généraux d’une PPN vont être d’assurer l’accès, la qualité et l’usage rationnel des médicaments. La stratégie de l’OMS est donc de veiller à ce que toutes les parties intéressées s’engagent vis-à-vis des PPN, appliquent les politiques de façon coordonnée et surveillent les effets des politiques. Les Etats doivent donc avant tout définir une PPN publiée sous forme de déclaration officielle de l’Etat, permettant au plus grand nombre d’accéder à des médicaments de qualité. Plus largement, ils doivent définir une politique nationale de santé donnant une base institutionnelle permettant d’asseoir et de coordonner les actions de santé. Les actions de santé doivent ensuite intégrer un système de santé organisé, touchant les populations les plus reculées. C’est dans cette perspective que la stratégie des « Soins de Santé Primaire (SSP) » avait été adoptée le 12 septembre 1978 lors de la conférence internationale tenue à Alma Ata (Kazakhstan), comme le meilleur moyen d’accès pour tous à la santé. 1.9.4.2.2 D’Alma Ata à Bamako 1. Les Soins de Santé Primaire (SSP). La stratégie des SSP a été adoptée le 12 septembre 1978 lors de la conférence internationale tenue à Alma Ata (Kazakhstan), comme le meilleur moyen d’accès pour tous à la santé. Ce sont des soins de santé essentiels, efficaces et accessibles, c’est à dire à la portée de tout le monde, car ils présentent le principe d’être : ¾ Financièrement accessibles : C’est à dire que le coût est à la portée de tous les individus et toutes les familles de la communauté. ¾ Géographiquement accessibles : C’est à dire que les soins sont dispensés le plus près possible du lieu où les gens vivent et travaillent. Les SSP comprennent notamment dans le secteur de la santé: • Une éducation concernant les problèmes de santé qui se posent ainsi que les méthodes de prévention et de lutte qui leurs sont applicables. • La vaccination contre les grandes maladies infectieuses. 1-54 • La prévention et le contrôle des endémies locales. • Le traitement des maladies et lésions courantes. • La fourniture de médicaments essentiels. Par la suite, en septembre 1987, face à la dégradation grandissante de leur système de santé, les Ministres africains de la santé réunis à Bamako au Mali, sous l’égide de l’OMS et de l’Unicef, ont lancé une initiative pour relancer et revitaliser les SSP : l’Initiative de Bamako (IB). 2. But et stratégie de l’Initiative de Bamako. L’IB a pour but d’assurer à l’ensemble de la population l’accès aux services de SSP à prix abordable tout en maintenant les coûts, et de restaurer la confiance des usagers dans les services de santé publique, en améliorant la qualité des prestations et en déléguant le pouvoir décisionnel aux échelons inférieurs (37). L’IB a pour stratégie de revitaliser les systèmes de santé en décentralisant le pouvoir décisionnel de l’échelon national à celui des districts, en réorganisant les services de santé de base, et en fournissant un ‘paquet minimum’ de services de santé essentiel au niveau des unités de base. Cette déclaration d’intention prône la participation communautaire dans le secteur de la santé à travers le recouvrement des coûts des SSP. Ainsi, la communauté s’implique en prenant en charge son système de soins. Si l’Initiative de Bamako est bonne, elle ne suffit pas à elle seule et nécessite pour sa réussite d’être accompagné par d’autres mesures telles que la mise en place d’un système d’approvisionnement et de distribution efficace. 1.10 APPROVISIONNEMENT ET DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS 1.10.1 Le système type d’approvisionnement 1-55 Niveaux Secteur Privé Secteur public International National Régional District Figure 13 : Le système type d’approvisionnement. (38) Entreprises Multinationales. Agences Internationales d’aide. Producteurs locaux Grossistes locaux SERVICES D’APPROVISIONNEMENT DU GOUVERNEMENT. ‰ Unité des approvisionnements ‰ Unité d’importation ‰ Unité de contrôle des stocks ‰ Unité des finances Distributeurs REGIONS : ‰ Dépôts de médicaments Boutiques, Pharmacies DISTRICTS : ‰ Dépôts de médicaments ‰ Hôpitaux Agents de santé communautaire FLUX DE MEDICAMENTS. FLUX D’INFORMATIONS U T I L I S A T E U R Légende 1-56 1.10.2 Le service d’approvisionnement du gouvernement Pour améliorer la mise en place des infrastructures sanitaires, la plupart des PeD ont opté pour la création de centrales d’approvisionnement en médicaments génériques. En Afrique, ces centrales présentes dans la plupart des pays sont regroupées au sein de l’Association Africaine des Centrales d’Achats de Médicaments Essentiels, plus connue sous le sigle de « ACAME ». Pour les associations occidentales d’aide humanitaire, il est important de contacter une centrale nationale d’approvisionnement avant toute démarche d’envoi de médicament dans un PeD (40). Cette démarche permet d’aller dans le sens de la politique du médicament générique, et de soutenir les efforts nationaux de la politique de santé. 1.10.3 Le rôle des ONG Les ONG, qu’elles soient d’intérêt public ou privé, jouent un rôle important en favorisant l’accès aux médicaments et en rationalisant leurs usages. Elles ont fermement appuyé l’approche des médicaments essentiels de l'OMS et sa stratégie pharmaceutique. On estime que les ONG distribuent près de 20% des médicaments (40) fournis dans le monde. Elles participent en outre à la protection des intérêts des consommateurs et du public, et ont un rôle crucial en contrant les intérêts purement commerciaux. 1.11 PROBLEME DES PeD 1.11.1 Contrainte et spécificité de ce marché 1.11.1.1 Importation des médicaments dans les PeD La plupart des pays en développement ont mis en place une législation pharmaceutique nationale, les uns depuis de nombreuses années d’autres plus récemment. Ceci répond à une prise de conscience de contrôler l’origine, la qualité, voir le prix des produits pharmaceutiques importés. Cependant, en matière d’importation des produits pharmaceutiques, l’Assurance de la Qualité des produits et de l’information proposée ne peut être garantie que si une législation bien définie régissant le cadre, les conditions d’importation et d’enregistrement des produits achetés, existe et qu’elle est appliquée. Et également si des instances chargées de l’évaluation, du contrôle et de l’enregistrement des médicaments sont opérationnelles (30). Deux types de situation sont possibles : • Des pays où l’importation de médicaments est libre et sans restriction. L’aide internationale y joue un rôle très important. Ce sont souvent des pays en situation de crise ou en sortie de crise. • Des pays dont les importations sont limitées « théoriquement » aux médicaments ayant fait l’objet d’un enregistrement. 1-57 Ainsi tous les médicaments produits localement ou importés, doivent être enregistrés par les autorités compétentes, à l’exception notable dans plusieurs pays des médicaments provenant de l’aide internationale (tolérance de la part des autorités). Cependant, il est rare que tous les médicaments produits localement ou importés soient enregistrés, car en ce qui concerne les appels d’offres ouverts les distributeurs ne peuvent enregistrer tous les médicaments qu’ils distribuent, donc garantir la qualité des médicaments distribués. 1.11.1.2 L'AMM dans le pays importateur L’AMM dans le pays importateur pose des problèmes puisque la procédure n’est pas standardisée dans tous les PeD, que les critères ne sont pas toujours suffisamment sélectifs et que l’éloignement géographique ne permet pas toujours de vérifier l’adéquation entre le dossier et les pratiques réelles du fabricant (20). Notons également qu’une forte proportion de médicaments retrouvés au niveau des appels d’offres n’a pas d’AMM dans le pays d’origine. Et si certains produits ont tout de même des AMM dans leur pays d’origine, celles-ci ne sont pas toute équivalentes d’un pays à un autre, tant sur le plan technique qu’économique, même en intracommunautaire. De plus, les attestations d’exportation à partir de l’Europe ne font pas l’objet de procédures uniformes et sûres pour l’importateur. 1.11.2 Réglementation pharmaceutique 1.11.2.1 Principe La réglementation pharmaceutique intègre plusieurs activités complémentaires, qui se renforcent mutuellement et qui visent toutes à promouvoir et à protéger la santé publique. Si leur portée et leur mise en œuvre diffèrent d’un pays à l’autre, elles ont en commun les fonctions suivantes (41) : • Homologuer la fabrication, l’importation, l’exportation, la distribution, la promotion et la publicité des médicaments. • Evaluer l’innocuité, l’efficacité et la qualité des médicaments et délivrer les AMM. • Inspecter et surveiller les fabricants, importateurs, grossistes et dispensateurs de médicaments. • Contrôler et suivre la qualité des médicaments présents sur le marché. • Surveiller les réactions indésirables aux médicaments, et la mise en place d’un système de pharmacovigilance. • Fournir aux professionnels et au public une information indépendante sur les médicaments. Pour travailler efficacement, les autorités nationales de réglementation doivent bénéficier d’un soutien politique et d’un appui des pouvoirs publics notamment sous la forme de pouvoirs juridiques et de ressources financières et humaines. L’autorité nationale doit aussi recevoir 1-58 l’adhésion du public et être gérée efficacement, avec des stratégies et des méthodes appropriées, pour exercer ses diverses fonctions et faire appliquer la réglementation. Une collaboration avec les douanes est également nécessaire. Nous pouvons résumer les différents éléments clés d’une réglementation efficace ainsi : • Une volonté politique et un engagement des pouvoirs publics. • Une législation et une réglementation pharmaceutique complète. • Une réglementation transparente et fiable. • Une structure appropriée. • Une mission et un objectif clairs. • Des ressources humaines suffisantes et durables. • Une répartition appropriée des responsabilités. • Un financement suffisant et durable. • Une gestion efficace. • Une coopération et une collaboration efficaces entre partenaires. • L’adhésion du public. 1.11.2.2 Problèmes Seulement environ 20% des pays possèdent une réglementation pharmaceutique nationale étendue et opérationnelle. Parmi les autres, la moitié environ ont une réglementation de capacité et de niveau de développement variable et 30% n’en possèdent tout au plus qu’une forme rudimentaire (41). En réalité, la plupart des pays à faible revenu ne sont pas en mesure d’assurer les critères de Q, E, S, des médicaments présents sur leur marché. Des enquêtes effectuées dans un certain nombre de PeD ont montré que 10 à 20% (42) des médicaments ne répondent pas aux normes de qualité. L’insuffisance de la réglementation pharmaceutique explique en partie les problèmes liés à la qualité. Les gouvernements doivent donc mettre en place de puissantes autorités nationales de réglementation pharmaceutique pour assurer que la fabrication, le commerce et l’utilisation des médicaments, dans le but de protéger et promouvoir la santé publique. Car en l’absence de réglementation pharmaceutique efficace, les circuits nationaux de distribution créés par les autorités juridiques de tutelle, sont sapés et infiltrés. On va retrouver des médicaments contrefaits dans les circuits légaux aux côtés de produits authentiques, sur les marchés illicites (pharmacie gazon) qui existent dans presque tous les PeD. 1.11.3 La contrefaçon ; définition et état des lieux 1.11.3.1 Qu’entend-on par malfaçons et médicaments contrefaits? 1-59 ¾ Les malfaçons (ou médicaments de qualité inférieure) : Les malfaçons sont des produits dont la composition et les PA ne répondent pas aux normes scientifiques et qui sont par conséquent inefficaces et souvent dangereux pour le patient. La mauvaise qualité peut être le résultat d’une négligence, d’une erreur humaine, de ressources humaines et financières insuffisantes ou d’une contrefaçon (43). Quand il s’agit de médicaments qui sont non conformes suite à des mauvaises conditions de fabrication ou à un certain laxisme, on parle de malfaçon. Quand les médicaments ne contiennent pas de PA, ou pas assez, on parle de faux médicaments (43). Une récente étude de l’OMS nous montre dans certains pays d’Afrique subsaharienne, un taux élevé de non conformité lors de tests de CQ réalisés sur des comprimés de chloroquine. Seuls 58% des médicaments testés avaient une teneur acceptable en chloroquine et 25% donnaient des résultats acceptables lors des tests de dissolution. Taux (en%) de non conformité lors des tests de qualité portant sur la teneur en PA et la dissolution de comprimés de chloroquine dans sept pays d’Afrique subsaharienne. Figure 14 : Taux en % de non conformité lors des tests de qualité de comprimés de chloroquine dans sept pays d’Afrique subsaharienne. (The quality of antimalarials. A study in selected African countries. Genève, Organisation Mondiale de la Santé, 2003). (41) Le traitement avec des médicaments de mauvaise qualité entraîne une faible biodisponibilité et un sous dosage en PA, ce qui favorise l’apparition de résistance, l’une des principales menaces pour la santé publique. Les multiples signaux d’alerte envoyés à la communauté internationale sur les problèmes de résistance doivent absolument nous faire prendre conscience du danger encouru par les populations victimes des médicaments de mauvaise qualité, et aussi par nous autres consommateurs des pays riches. 1-60 Apprécions à ce titre un commentaire (tiré du forum de discussion « e.maid » de l’association « ReMed16 ») d’un pharmacien de la Guinée : Monsieur A. Sidiki DIAKITE. « Chaque fois que je lis un article portant sur la chloroquino-résistance en Afrique de l’Ouest, je me demande si ceci est une réalité. (…) Je retiens que la chloroquine est fabriquée par tout le monde et comme nous avons des ressources limitées, nous recherchons ce qui est moins cher et malheureusement ce qui est moins cher n’est pas forcément le bon produit. Nous n’avons pas non plus à notre portée les laboratoires de CQ. Par ailleurs nous devons tout faire pour être à l’abri de la guerre des médicaments ». ¾ Les médicaments contrefaits : Un médicament contrefait est un médicament qui est délibérément et frauduleusement muni d’une étiquette n’indiquant pas son identité et/ou sa source véritable. Il peut s’agir d’une spécialité ou d’un produit générique. Parmi les produits contrefaits, il en est qui contiennent les bons ingrédients ou de mauvais ingrédients, ou bien encore pas de PA, et il en est d’autres où le PA est en quantité insuffisante ou dont le conditionnement a été falsifié (39). Le pourcentage le plus élevé de médicaments contrefaits (dans le monde) concerne les antibiotiques, tel que nous le montrons dans la figure suivante : Rapports de contrefaçons de médicaments (dans le monde), par classe thérapeutique, communiqués à l’OMS en 1999-2002. Figure 15 : Base de données de l’OMS sur les contrefaçons de médicaments. (41) 16 ReMed : Réseau Médicament et développement. 7 rues du Fer à Moulin, 75005 Paris. www.remed.org 1-61 ¾ Les médicaments illicites : Les médicaments illicites sont des copies de spécialités encore protégées par un brevet, ce sont en quelque sorte des génériques illicites. La copie du médicament contient le même PA légalement ou illégalement obtenu, le même dosage que l’original. Les conditions de fabrication sont généralement de bonne qualité, et le préjudice causé concerne le détenteur de la marque. Pourtant le consommateur est potentiellement menacé, car aucune étude de bioéquivalence n’a été réalisée, alors que les excipients et les modalités de fabrication sont différents. Lorsque les médicaments sont exportés hors de leurs frontières par des réseaux de distributions prenant des voies détournées, il s’agit alors de contrefaçon (43). ¾ Le marché illicite (ou marché parallèle) : Les filières sont diverses, elles peuvent être organisées via des grossistes ou des pharmaciens locaux. Les médicaments peuvent également entrer dans un pays avec la complicité des agents de contrôle douanier ou en contrebande, grâce à l’utilisation de malles déclarées à la douane comme « effets personnels » contenant en fait des médicaments. Tous les PeD sont touchés par ce phénomène, et celui-ci commence également à faire son apparition dans les pays riches, en particulier avec les médicaments retrouvés sur Internet. En effet, les achats de médicaments sur Internet ne font apparaître aucune traçabilité. Il n’existe donc aucune garantie de qualité quant à ces achats. En France par exemple, tous les achats de contrefaçon se font par Internet. 1.11.3.2 Ampleur du phénomène de contrefaçon Même si l’on peut chercher à en évaluer l’ordre de grandeur, il est impossible de déterminer avec exactitude l’ampleur de ce phénomène, puisque la contrefaçon utilise des réseaux d’approvisionnement clandestins et que les marchés illicites, incontrôlés par essence, sont impossibles à évaluer quantitativement de manière rigoureuse. Les chiffres (42) suivants ont été avancés : La FDA des Etats-Unis estime que les contrefaçons représentent plus de 10% du marché mondial des médicaments et que le phénomène touche à la fois les pays industrialisés et les pays en développement. Cependant la grande majorité des cas signalés concerne les PeD ; 67% (tout particulièrement l’Afrique), et seulement 26 % des cas concernent les pays industrialisés. On estime que jusqu’à 25% des médicaments consommés dans les pays pauvres sont des contrefaçons ou des produits de qualité inférieure. La vente de ces médicaments est motivée par la perspective d’énormes bénéfices. Les recettes mondiales de la vente des médicaments contrefaits et de qualité inférieure atteindraient plus de 32 milliards de dollars US par an. 1.11.3.3 Origine de la contrefaçon L’origine des contrefaçons n’est seulement connue que dans 56% des rapports reçus. Ceci s’explique facilement du fait des réseaux tortueux qu’empruntent les contrefaçons. Il est intéressant de constater que les zones présumées de productions ou d’exportations sont en 1-62 majorités des PeD (43). Force est de constater que les PeD sont aussi les destinataires privilégiés des contrefaçons. 1.11.3.4 Répercussion sur la santé publique Les médicaments contrefaits peuvent être extrêmement dangereux et nocifs pour les individus. En cas de traitement par les antibiotiques ou de vaccins contrefaits et inefficaces, les effets nuisibles peuvent affecter une grande partie de la population. Dans les cas extrêmes, on pourra observer l’aggravation des pathologies traitées à cause des éléments nocifs qu’ils contiennent, et l’apparition de phénomènes de résistance. 1.11.3.5 Une responsabilité partagée Des organismes gouvernementaux concernés aux laboratoires pharmaceutiques, en passant par les distributeurs, les professionnels de santé, les consommateurs et le public, nous partageons tous la responsabilité du combat national et international contre la contrefaçon des produits pharmaceutiques. Le concept de Médicament Essentiel Générique et la politique menée pour son utilisation, permettent de rendre financièrement plus accessible le médicament aux populations des Pays en Développement. Cependant en aucun cas les approvisionnements de MEG ne doivent se faire au détriment de la qualité et donc de la santé des populations. Les méthodes d’approvisionnement nécessitent à cet effet des procédures rigoureuses. Nous allons ainsi détailler dans la partie suivante, les référentiels permettant de qualifier le couple « produit/fournisseur ». Puis nous allons présenter les étapes d’agréments des procédures de qualification de la CHMP, MSF (pour ses centrales d’approvisionnement TRANSFER et MSF Logistique) et du programme OMS de préqualification. Puis, suite à une analyse des avantages tirés de chacune de ces procédures, de leur limites, et de part ce qui a été relevé en matière d’approvisionnement en République Démocratique du Congo, au cours d’une mission réalisée en Mai/Juin 2004, je tenterai d’apporter certaines recommandations relatives à la qualification du couple « produit/fournisseur » dans la perspective d’améliorer ce qui existe déjà en matière d’approvisionnement. 1-63 2ème Partie : Les étapes agréments du couple « produit/fournisseur » 1-64 2 LES ETAPES AGREMENTS DU COUPLE « produit/fournisseur » Remarque : On entend par « fournisseur » de produit pharmaceutique, le fabricant où le vendeur en gros. Pour un produit pharmaceutique donné, la qualification des sources d’approvisionnement doit (devrait) toujours être effectué en fonction de données relatives à un fabricant (1 produit = 1 fabricant). Cependant, lorsque les approvisionnements vont être effectué auprès d’un vendeur en gros, les informations pharmaceutiques relatives au produit et au fabricant (BPF…) vont (devrait) être transmise par le vendeur en gros, ayant lui même mis en place un système d’assurance qualité pour la validation de ses sources d’approvisionnement. De plus, il est important de connaître le système d’assurance qualités ainsi que toute les informations pharmaceutiques relatives au vendeur en gros (BPD…), informations qui doivent être prise en compte dans la procédure de qualification, au même titre que les informations relatives au fabricant. Pour un produit pharmaceutique donné, le processus de qualification englobe donc un recueil d’informations relatives au fabricant, mais également au grossiste lorsqu’il s’agit d’un grossiste. C’est pourquoi, bien que la qualification d’un produit pharmaceutique donné, doit être effectuée pour un fabricant précis, on parle de la qualification du couple « produit/fournisseur » dans son ensemble. 1-65 2.1 PRESENTATION DES STRUCTURES D’APPROVISIONNEMENT 2.1.1 La CHMP17 Cette structure a été créée à l’origine au sein de Pharmacien Sans Frontière en 1992. Basée à Clermont-Ferrand, l’association CHMP est depuis septembre 1998 le premier établissement pharmaceutique à but non lucratif et à vocation humanitaire de France. Son but est d’approvisionner les structures humanitaires dans le cadre de leur programme d’aide médico-pharmaceutique. C’est une centrale d’achat distributeur en gros de MEG, de matériel médical, de réactifs et matériel d’analyse (biologie). De nombreuses structures humanitaires, gouvernementales ou non, font appel à la CHMP afin d’assurer leur approvisionnement en MEG. La CHMP fournit : * Des ONG telles que Pharmaciens Sans Frontière-Comité International, Médecins du Monde, Handicap International, le Comité International de la Croix Rouge, etc. * Le Ministère des affaires étrangères. * Les missions locales de coopération. * Plus de 800 associations françaises et étrangères. 2.1.2 MSF18 Médecins Sans Frontières est un mouvement international composé de dix-huit sections, dont cinq centres opérationnels gérant des programmes dans leur pays ou à l’étranger (Belgique, Espagne, France, Hollande, Suisse). Outre une participation aux actions de ces cinq centres, les autres sections se consacrent essentiellement au recrutement, à la recherche de fonds et à l’information du public. Un bureau international est chargé depuis Bruxelles d’assurer les échanges entre les sections et la représentation internationale de MSF. Le conseil international, composé des présidents de chaque section, veille à la cohérence du mouvement et de ses grandes orientations. En matière d’approvisionnement, l’organisation assume elle-même ses approvisionnements en MEG. Celle-ci possède ses propres centrales d’achats : * TRANSFER à Bruxelles (Belgique). * MSF logistique à Bordeaux (France). 17 CHMP: 4, voie militaire des Gravanches, 63100 Clermont-Ferrand (France). contact@chmp.org 18 MSF Belgique : (Bureau international de MSF) 94 rue Dupré, 1090 Bruxelles. info@msf.be 1-66 L’organisation charge des pharmaciens d’étudier et de qualifier un ensemble de fournisseurs auprès desquels la mission pourra s’approvisionner, et qui offrent des produits répondants aux spécifications MSF. 2.1.3 International Dispensary Association (IDA)19 IDA est une centrale d’approvisionnement située aux Pays Bas. De part l’importance du nombre des approvisionnements réalisés depuis les PeD chez IDA, il était prévu dans ce travail, d’associer l’organisation IDA aux autres structures. Mais à la suite de quelques premiers contacts, IDA n’a pas souhaité répondre aux questions qui lui ont été posées. Nous en ignorons les raisons et nous le regrettons, car ce travail est destiné à tous les acteurs responsables des approvisionnements en MEG pour les PeD. 2.1.4 L’OMS L’OMS se différencie des structures précédentes dans la mesure ou l’OMS n’est pas une structure d’approvisionnement. Cependant, elle a lancé en mars 2001 un programme de préqualification de couples « produit/fabricant ». Ce programme vise spécifiquement trois principales endémies : le sida, la tuberculose et le paludisme. En publiant et en mettant à disposition sur le site Web20 de l’OMS une liste de couples « produit/fabricant » préqualifiés par le département EDM (Essential Drugs and Medicines Policy Département), ce dispositif aide de nombreux pays à acheter des produits (antirétroviraux, antituberculeux et antipaludéens) répondant aux exigences de qualité de l’OMS. Signalons que les différentes associations et organisations auxquelles nous faisons référence dans ce travail, comme toutes les ONG plus ou moins spécialisées dans le secteur de la santé, ont un rôle important et essentiel à jouer quant à la sensibilisation à la qualité des MEG destinés à l’approvisionnement des PeD. 2.1.5 Procédure commune aux différentes qualifications En juin 2003, une commission d’expertise organisée par l’OMS a permis de finaliser, à l’usage des agences d’approvisionnement, un guide21 de recommandations pour la préqualification du couple « produit/fournisseur ». Ce guide prend en particulier en compte un questionnaire « produit» (validé par le Fond Global), résultat de concertations et d’échanges entre différentes ONG humanitaires spécialisées dans la santé. 19 IDA: P.O.Box 37098,1030 AB Amsterdam (Pays Bas). Mail : info@ida.nl 20 http://mednet3.who/int/prequal/default.shtml 21 “Procedure for assessing the acceptability, in principle, of procurement agencies for use by united nations agencies”. 1-67 Le questionnaire « produit » reprend en particulier les différents éléments évoqués dans le tableau22 (cf. partie 1) sur le médicament multisource. Les schémas d’Assurance Qualité élaborés par la CHMP, MSF et l’OMS, pour la qualification des couples « produit/fournisseur », ont donc en commun les étapes suivantes : ‰ Envoi d’un questionnaire23 d’évaluation « général » du fournisseur. Le questionnaire d’évaluation « générale » du fournisseur, permet d’appréhender : • L’organisation générale de l’établissement. • La gestion de l'organisation qualité. ‰ Envoi du questionnaire24 « produit » pour l’identification des référentiels. Le questionnaire « produit » permet d’identifier les référentiels : ¾ Du site : * Autorisation d’ouverture. * Certificat de BPF ou BPD. * Certification ISO. * Attestation d’inspection par d’autres structures officielles (FDA, OMS…). ¾ Du produit : * AMM. * Autre enregistrement (si pas d’AMM) dans le pays d’origine et dans le pays destinataire. * Autorisation d’exportation et d’importation. ¾ La certification des matières premières actives : * Drug Master File (DMF). * Certification de conformité à la Pharmacopée européenne (CEP). ¾ Les tests et essais : * Etudes de bioéquivalence ou étude cinétique de dissolution. * Etudes de tolérance pour les préparations injectables. * Etudes de stabilité dans les conditions climatiques25 de la zone de destination. ‰ Audit détaillé selon les BPF des sites de production. 22 Tableau 8 : Risques liés à la qualité d’un médicament multisource. 23 Annexe 2 : Questionnaire d’identification et d’information des fournisseurs de produits pharmaceutiques. 24 Annexe 3 : Questionnaire de produit pharmaceutique. 25 34e Rapport du Comité OMS d’experts des spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques (1996). 1-68 Nous allons à présent décrire ces différents éléments, puis nous étudierons les étapes agrément du couple « produit/fournisseur » des différentes procédures de qualification. En dégageant ensuite les avantages et limites de chacune des procédures. 2.2 EVALUATION GENERALE DU FOURNISSEUR 2.2.1 L’organisation générale de l’établissement 2.2.1.1 Objectifs La connaissance de l’organisation générale de l’établissement du fournisseur doit permettre de répondre à un certain nombre de questions de type : • Les orientations pharmaceutiques sont-elles fixées en accord avec les objectifs du projet d’établissement ? • Le fonctionnement du service est-il organisé en tenant compte de la réglementation, des obligations professionnelles et des ressources allouées ? • L'équipe pharmaceutique est-elle animée en l’intéressant au projet de service ? • L'activité pharmaceutique est-elle évaluée ? A cet effet, il est nécessaire que l’établissement possède plusieurs organigrammes représentant la production, l’Assurance et le Contrôle Qualité, ainsi que les postes clefs dans les différents secteurs d’activité. 2.2.1.2 Organigrammes ¾ La production : L’organigramme de la production doit fournir les schémas des procédés utilisés, les plans d’installations, et préciser les principaux matériaux, et les principaux paramètres des procédés de production. Il doit également préciser les différentes lignes de production, ainsi que le nom et la qualification de la personne responsable du département de production (44). ¾ L’Assurance Qualité et le Contrôle Qualité : Des moyens suffisants et adaptés doivent être disponibles pour effectuer les contrôles en cours et en fin de fabrication (44). 2.2.2 Gestion de l’organisation de la qualité dans l’établissement Le pharmacien responsable de l’établissement de fabrication, doit fabriquer des médicaments adaptés à l’emploi, répondant aux exigences de l’AMM et n’exposant les patients à aucuns 1-69 risques liés à des carences en matière de Q, E, S. La réalisation de cet objectif de qualité engage la responsabilité de la direction de l’entreprise et du pharmacien responsable. Pour atteindre cet objectif, l’entreprise doit posséder un système d’Assurance Qualité bien conçu, correctement mis en œuvre et efficacement contrôlé, système qui inclut le concept de BPF et donc de CQ. Ce qui implique une participation active de la part des responsables et du personnel des divers services. Ce système doit bénéficier d’une documentation complète et être dirigé avec efficacité (21). 2.2.2.1 L’Assurance Qualité ¾ Définition de l’Assurance Qualité : L’Assurance Qualité peut être définie comme l’« ensemble des actions préétablies et systématiques nécessaires pour donner la confiance appropriée en ce qu’un produit ou service satisfera aux exigences données relatives à la qualité ». L’esprit de l’Assurance Qualité s’appuie sur des règles simples de bon sens qui n’ont pas un caractère novateur si on les considère séparément, mais qui constituent un système cohérent lorsqu’elles sont réunies dans un code ou un programme général (45). ¾ Les règles de l’Assurance Qualité : Ecrire ce que l’on doit faire (Procédures, plan qualité, manuel qualité) Progresser Faire ce que l’on écrit (Corriger, maintenir, améliorer, prévoir, organiser) Vérifier ce qui est fait Ecrire ce que l’on a fait (Audit, Contrôle Qualité) Garder la trace Figure 16 : Règle de l’Assurance Qualité. (46) Pour satisfaire les règles générales de l’Assurance Qualité, l’établissement doit être en mesure : • D'organiser l’entreprise ou l’activité en fonction des impératifs du programme d’Assurance Qualité. • De remettre en question les moyens pour accomplir les taches avec des garanties de qualité optimales. • De décrire le mode d’accomplissement des taches avec des documents formalisés. 1-70 • De prouver à tout moment qu’on a exécuté les taches conformément aux documents. • Rechercher les remèdes à toutes les défaillances techniques observées dans les produits. Il est donc essentiel que tous les fabricants se donnent les moyens d’obtenir assurément la qualité à travers un système d’Assurance Qualité approprié à la fabrication des médicaments garantissant que : • Les médicaments vont être conçus et développés, en tenant compte des exigences de BPF. • Les opérations de contrôles et de productions sont clairement décrites et les BPF adoptées. • Les dispositions prises pour que la fabrication, l’approvisionnement et l’utilisation des matières premières et des articles de conditionnements soit correcte. • Le produit fini a été convenablement fabriqué et contrôlé. • Tous les contrôles nécessaires des produits intermédiaires ont bien été réalisés, de même que tous les contrôles en cours de fabrication et toutes les validations. Par ailleurs, s’il est essentiel de se donner les moyens d’obtenir assurément la qualité, il est non moins essentiel de vérifier régulièrement que le système mis en œuvre ne dérive pas de façon inacceptable et que les résultats auxquels il conduit sont effectivement ceux pour l’obtention desquels il a été conçu. C’est le principe même du CQ. 2.2.2.2 Le Contrôle Qualité Le CQ fait partie de la gestion de la qualité de l’entreprise. Celui-ci permet de vérifier l’adéquation entre le dossier fabricant et la qualité du médicament. La mission du CQ est donc essentiellement d’accepter ou de refuser pour l’usage prévu l’objet que l’on vient de produire, c’est à dire d’évaluer si la production est conforme aux normes de produits. ¾ Les règles du Contrôle Qualité (44) : Les règles de CQ appartiennent aux règles de BPF, et touchent : • L'échantillonnage, l’établissement de spécifications et l’analyse. • Les procédures d’organisation, de documentation et de libération qui garantissent que les analyses nécessaires et appropriées ont réellement été effectuées et que les matières premières, les articles de conditionnement et les produits ne sont pas libérés pour la vente ou l’approvisionnement sans que leur qualité n’ait été jugée satisfaisante. Le CQ ne se limite donc pas aux activités de laboratoire, mais doit participer à toutes les décisions qui peuvent concerner la qualité du produit. L’indépendance du CQ par rapport à la production est un élément fondamental de son bon fonctionnement. 2.2.2.3 L’évaluation des systèmes Assurance Qualité L’ensemble des vérifications, qui doivent également être systématiques, est également appelé contrôle. Les moyens d’évaluation (47) peuvent être internes, tels que le suivi des anomalies, 1-71 des validations, les autos inspections et les audits de qualité. Ces deux dernières notions sont relativement proches. On les différencie en ceci que : ¾ L’auto inspection : Elle permet de vérifier sur le terrain que l’activité se déroule conformément aux textes. Elle est donc un constat d’écart. L’auto inspection peut prendre la forme : • D’une inspection formalisée. • De la présence du responsable Assurance Qualité sur le terrain. ¾ L’audit de qualité : Il s’agit d’une opération programmée, à but plus prospectif. Outre le constat d’écart, il intègre des opérations de progrès, c’est donc une évaluation critique de tout ou d’une partie d’un procédé. Cette opération s’applique à l’intérieur de l’entreprise, afin d’en évaluer les rouages, et à l’extérieur de l’entreprise : c’est l’audit fabricant (cf. « audit terrain des fabricants »), très important car pouvant déboucher sur une simplification des contrôles de réceptions en créant un lien de confiance entre fournisseur et client. 2.3 ASPECT REGLEMENTAIRE et IDENTIFICATION DES REFERENTIELS 2.3.1 L’Autorisation d’ouverture Précisons que, selon qu’il s’agira d’un établissement de fabrication de produits pharmaceutiques ou d’un établissement de distributeur en gros, la responsabilité ne sera pas la même. 2.3.1.1 A qui appartient la responsabilité pharmaceutique ? La responsabilité pharmaceutique est attribuée au fabricant. Selon la directive 2001/83/CE26 (directive du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001), le distributeur en gros n’est pas obligé d’exercer une responsabilité pharmaceutique (titulaire du diplôme de pharmacien), excepté en France et en Belgique. Le revendeur distribue donc des produits qu’il sélectionne, selon des procédures rigoureuses de Bonnes Pratiques de Distribution (BPD), sans endosser la responsabilité pharmaceutique pour le produit qu’il commercialise. La responsabilité est endossée par le fabricant. 26 JO L311 du 28.11.2001. 1-72 ¾ Le fabricant : Selon le guide des BPF, le fabricant doit être « titulaire de l’autorisation de fabrication mentionnée à l’article L 598 du Code de la Santé Publique ». On entend par fabrication « toutes les opérations concernant l’achat des matières premières, des articles de conditionnements, la production, le contrôle de la qualité, la libération des lots ainsi que les contrôles correspondants » (44). Le fabricant fabrique et porte la responsabilité pharmaceutique du produit qu’il commercialise. 2.3.1.2 L’autorisation d’ouverture d’un établissement pharmaceutique Un établissement de production pharmaceutique doit justifier de sa capacité de fabriquer des produits pharmaceutiques. Pour cela, le fabricant doit fournir des explications27 relatives à l’utilisation des locaux et des équipements en tenant compte des conditions prévues pour l’application du système international de certification de la qualité des produits pharmaceutiques. L’établissement se voit alors décerné un « certificat d’autorisation d’ouverture d’un établissement pharmaceutique » par les autorités sanitaire du pays (Afssaps en France). En France l’article L 5124-3 du CSP stipule que « l’ouverture d’un établissement pharmaceutique, quelle que soit son activité, est subordonnée à une autorisation délivrée par l’Agence française de la sécurité sanitaire des aliments et des produits de santé » (48). Cette autorisation est valable pour une durée définie et doit être renouvelée. Elle peut aussi être retirée en cas d’infraction constatée lors d’une inspection. Ce document est spécifique au domaine pharmaceutique et est délivré dans chaque pays par l’autorité compétente de celui-ci. Par ailleurs, toute modification des éléments figurant dans l’autorisation initiale doit faire l’objet d’une nouvelle autorisation préalable, et lorsqu’une entreprise comporte plusieurs établissements pharmaceutiques, chacun d’entre eux doit faire l’objet d’une autorisation distincte (48). 2.3.2 Les licences 2.3.2.1 Le certificat de Bonne Pratique de Fabrication S’assurer des BPF (ou GMP28) est un élément essentiel à la qualification des fournisseurs. Les BPF regroupent un ensemble de systèmes qui permettent d’assurer que les médicaments sont produits et contrôlés en conformité aux normes de qualité standard. Elles constituent le volet 27 Annexe 4 : Pièce à fournir pour une demande d’ouverture d’établissement pharmaceutique de fabrication et d’importation. 28 GMP: Good Manufacturing Practises. 1-73 de l’Assurance Qualité, et ces pratiques permettent de minimiser les risques existant dans le processus de fabrication des produits pharmaceutiques. Les BPF couvrent tous les aspects de la production. Elles englobent le matériel utilisé, les locaux, jusqu’à l’hygiène du personnel. Il est donc essentiel que chaque étape entrant dans le processus de fabrication, et pouvant affecter la qualité du produit fini, soit détaillée sous forme de procédures écrites. Il doit exister pour cela un « système de documentation » relatif aux opérations et aux conditions générales de fabrication, ainsi que des documents particuliers à la fabrication de chaque lot, qui fournissent la preuve que les procédures sont bien suivies à chaque étape du processus de fabrication (44). 2.3.2.1.1 Objectifs des BPF Ceux-ci sont multiples : • Le premier consiste en la parfaite maîtrise de la qualité des médicaments. • De plus, il s’agit de faciliter l’inventaire des moyens permettant de réaliser dans de bonnes conditions la fabrication des produits pharmaceutiques. • D'autre part les BPF constituent une référence à laquelle peuvent se reporter tous ceux qui, à tous les échelons, sont responsables de la qualité du médicament. Les BPF sont donc détaillées et le vocabulaire est adapté, clair et concis. Seul un certificat de BPF peut attester que le fabricant répond aux normes et aux règles de BPF, règles indispensables pour l’obtention d’un système performant et de qualité. Il est donc indispensable que le fabricant puisse procurer le « certificat BPF 29 » du site de fabrication conforme au modèle OMS qui a, elle-même, établi des BPF similaires à celles élaborées par les agences nationales de contrôle de médicaments des pays industrialisés. Ces BPF comportent des directives relatives au personnel, à l’équipement, aux locaux, au matériel, aux opérations de fabrication, à l’étiquetage, au conditionnement, au CQ et dans la plupart des cas incluent des études de stabilité. Là où il y a des agences nationales de contrôle du médicament, le respect des BPF est renforcé par un système d’inspection et par des contrôles réglementaires, souvent spécifiques à certaines formes pharmaceutiques. (…) Les rapports récents de ces inspections et l’historique des rappels de médicaments peuvent être obtenus sur demande écrite auprès des agences nationales du médicament (21). En cas de doute sur le certificat de BPF, il faut chercher à obtenir un certificat délivré par une agence indépendante, membres de la « Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) »30 ou le PER31, qui donnent accès à des informations relatives aux inspections (21). 29 Annexe 5 : Certificat de Bonne Pratique de Fabrication. 30 Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) est un organisme dont l’objectif est de standardiser les méthodes 1-74 Remarque : Les acheteurs ayant un personnel formé aux « inspections BPF » peuvent inspecter eux-même les producteurs locaux qui sont des fournisseurs potentiels si les fonds sont disponibles pour le faire (21). 2.3.2.2 Le certificat de Bonne Pratique de Distribution Pour s’assurer que les produits sont suivis tout au long de la chaîne de distribution et que l’ensemble des opérations (stockage, vérification, expédition…) est en accord avec les normes pharmaceutiques de BPD, le fournisseur doit être en mesure de procurer à l’acheteur un « certificat de BPD ». Ne pas en tenir compte lors de l’appel d’offres revient à s’exposer au risque de voir le produit se perdre, être stocké dans de mauvaises conditions entraînant des pertes ou être distribué en des quantités sans rapport avec la demande (49). 2.3.2.3 Le certificat ISO 9002 Les normes ISO 9000 traitent du management du système qualité, et de ce qui permet d’avoir confiance en ce système : l’Assurance Qualité. Ces normes ne sont pas spécialisées par secteur d’activité mais sont applicables à tout secteur, car elles sont basées sur les catégories génériques de produits (produit manufacturés, produits issus de processus continu, logiciels, service). Les normes ISO se sont affirmées comme une base d’échange et de communication entre les clients et les fournisseurs du monde entier. En effet, initialement elles ont été rédigées pour servir de référence dans les relations contractuelles bilatérales clients-fournisseurs, aujourd’hui elles sont utilisées pour la certification des systèmes qualité des entreprises, mais surtout pour construire et maintenir la qualité (50). 2.3.2.3.1 La norme ISO 9002 Cette norme concerne la fonction production de l’entreprise. Elle atteste de la capacité à fabriquer (selon la définition de fabrication des BPF) correctement des produits dont les spécifications techniques sont déjà définies. Ce référentiel concerne déjà plutôt les entreprises agissant en tant que sous traitants non-concepteur. L’obtention d’un système qualité performant sera donc la résultante de l’application des « BPF » et des « normes ISO 9002 ». 2.3.3 L’Autorisation de Mise sur le Marché (cf. partie 1) Pour tous les médicaments possédant une AMM dans le pays de fabrication, le fabricant doit présenter une copie de la licence d’AMM. d’inspection. 31 Product Evaluation Report scheme (PER). 1-75 La déclaration concernant le statut d’AMM peut également être demandée par un importateur qui veut simplement vérifier si le produit en cause est homologué dans le pays d’origine. Cette information est importante, car elle peut être un facteur décisionnel lors de l’examen des soumissions en réponse à un appel d’offre international (49). 2.3.4 L’enregistrement du médicament dans le pays d’origine et le pays destinataire Les conditions de l’enregistrement d’un médicament ne sont pas identiques dans tous les pays exportateurs. Il faut distinguer l’enregistrement dans le pays de fabrication et celui dans le pays d’importation qui peut cependant être très complémentaires. Par l’enregistrement du médicament, les autorités du pays destinataire garantissent à la population un accès à des médicaments de qualité, car l’enregistrement du médicament dans le pays de fabrication et dans le pays d’importation permet d’avoir des données sur les stabilités, les méthodes d’analyses, les matières premières, les procédés de synthèse. Pour cela le fournisseur doit apporter la garantie de la qualité de ses fournitures. Il le fait sous la forme d’un dossier qu’il soumet aux autorités du pays receveur comprenant des renseignements sur les données (51) suivantes : ¾ Stabilités : Renseignements sur les études de stabilité menées selon les recommandations de l’ICH3 (en temps réel et accéléré). Données sur les conditions de température et d’humidité de conservation à respecter. ¾ Méthodes d’analyses : Ces données sont impératives pour effectuer un contrôle à réception. Il existe à cet effet un « certificat d’analyse du produit fini » (ou certificat de lot). Ce certificat, tout comme l’étiquette, doit faire mention de la Pharmacopée de référence ou de l’AMM du produit. Cette exigence apporte, sans frais supplémentaire, des garanties non négligeables sur la qualité des produits délivrés (…). Si l’on s’adresse à un distributeur ou à une centrale d’achat, la copie du bulletin d’analyse permet de vérifier que ces intermédiaires contrôlent leurs sources d’approvisionnement. ¾ Les matières premières : Les autorités de tutelle du pays disposent ainsi du procédé de fabrication du PA, de l’engagement du fabricant et peuvent rationnellement évaluer les médicaments en tenant compte du paramètre matière première. ¾ Les études in vivo : 1-76 Les données d’efficacité et de sécurité doivent obligatoirement être évaluées par un dossier bibliographique du médicament. Entre autre chose, l’enregistrement veille à garantir que le site de fabrication respecte les règles de BPF et que le produit est conforme à la Pharmacopée de référence. L’enregistrement32 est valable pour une durée déterminée (3 à 5 ans en général) et il devra être renouvelé avant son expiration. Malheureusement aucune uniformisation des dossiers d’enregistrements n’existe entre les PeD et même entre les pays industrialisés. 2.3.5 L’autorisation d’exportation et d’importation 2.3.5.1 Autorisation d’exportation L’exportation des médicaments sans AMM nécessite une « autorisation d’exportation », dont la procédure de délivrance est variable d’un pays à l’autre. En France, par exemple, l’exportation est régie par l’article L 5124-11 du CSP. Deux cas sont envisageables pour cette autorisation, selon que le produit dispose ou non d’une AMM (49). ¾ Produits avec AMM : Tout médicament commercialisé en France a obligatoirement fait l’objet d’une AMM, conformément à l’article L 5121-20 du CSP, délivrée par l’agence du médicament, établissement public sous tutelle du Ministère de la santé. Dans ce cas, l’AMM vaut pour l’exportation sans plus de formalités. Cependant, à la demande du pays importateur, des « certificats de libre-vente » peuvent être délivrés par les autorités compétentes, pour des spécialités ayant une AMM. Ce certificat confirme que le produit est vendu dans le pays d’origine, mais il ne donne pas d’indication sur l’évaluation de la tolérance et de l’efficacité du produit, ni d’indication sur l’enregistrement pour utilisation du produit dans le pays d’origine (21). ¾ Produit sans AMM : Les médicaments génériques qui n’auraient pas fait l’objet d’une demande d’AMM sont soumis à une « déclaration d’exportation33» prévue à l’article L 5124-11 du CSP. Le pharmacien responsable est tenu de soumettre à l’agence du médicament cette déclaration d’exportation préalablement à la première exportation du produit vers le pays d’importation. Cette déclaration doit mentionner les raisons pour lesquelles le produit n’a pas d’AMM en France. L’agence vérifie les raisons invoquées et transmet la déclaration d’exportation aux autorités compétentes du pays importateur. Sur la base de cette déclaration d’exportation et à 32 Annexe 6 : Modèle de la liste des conditions à remplir en vue de l’enregistrement d’un médicament générique. 33 Annexe 7 : Déclaration d’exportation. 1-77 la demande du pays importateur, une « autorisation d’exportation » peut être délivrée par l’agence. Cependant, l’autorisation d’exportation n’apportant pas du tout la même garantie de qualité qu’une AMM, afin de standardiser l’approche des produits fabriqués pour l’exportation seulement, l’OMS a émis un modèle de certificats standardisés applicable à tous les produits pharmaceutiques circulant dans le commerce international : Il s’agit du « système OMS de certification de la qualité ». (cf. partie 1) Certaines centrales d’achat demandent d’autres certificats, tel que le certificat de libre vente, le certificat d’origine ou l’AMM. Mais ces certificats ne fournissent pas des informations importantes pour ce qui est du respect des BPF ou des résultats analytiques des lots analysés. C’est la raison pour laquelle, le « certificat produit pharmaceutique » et le « certificat de lot » type OMS sont préférables (21). Et même si ces certificats restent insuffisants pour garantir à eux seuls la Q, E, S, du produit concerné, ils permettent d’améliorer la transparence dans les échanges internationaux et d’assainir le marché. 2.3.5.2 Autorisation d’importation Les stupéfiants et psychotropes doivent posséder une « autorisation d’importation »34. Cette autorisation d’importation sera délivrée par le Ministère de la santé du pays concerné. 2.3.6 Certification des matières premières En l’absence d’un Drug Master File (DMF) (52) ou d’une certification de conformité aux monographies de la Pharmacopée européenne (CEP) (53), document émis par le fabricant de PA décrivant les tests analytiques cohérents avec le procédé de fabrication, on peut complètement passer à coté des impuretés présentes dans le PA. 2.3.6.1 Le DMF La réglementation de l’AMM en vigueur dans l’UE impose la fourniture aux autorités d’enregistrement d’une documentation détaillée portant notamment sur les PA. Dans le but de préserver le savoir-faire de l’industriel, une procédure de confidentialité a été introduite dans certains Etats membres qui permet aux producteurs de PA de déposer directement auprès des autorités d’enregistrement un dossier de référence (le DMF) contenant l’information requise. L’introduction du système DMF en Europe provient de la nécessité de trouver un moyen de concilier deux exigences contradictoires : - Celle des autorités d’enregistrement exigeant une documentation détaillée portant en particulier sur la fabrication des PA. - Celle des industries chimiques et pharmaceutiques cherchant à sauvegarder leur savoir-faire. 34 Annexe 8 : Autorisation d’importation. 1-78 Cette procédure DMF est assez récente puisqu’elle a été instaurée en France en juillet 1990, mais elle existe aux États-Unis depuis les années 1970. 2.3.6.2 Le CEP Cette procédure reconnue dans tous les Etats membres est destinée à permettre au producteur d’une matière première à usage pharmaceutique d’apporter la preuve que la pureté de cette substance est adéquatement contrôlée par la monographie de la Pharmacopée européenne. Il est possible que des impuretés provenant de certains procédés de synthèse ne soient pas recherchées par la monographie de la Pharmacopée. La pertinence de la monographie peut alors être démontrée à l’aide de l’une des quatre approches suivantes : • Le fabricant du PA peut soumettre une documentation à la Commission de la Pharmacopée européenne dans le but d’évaluer l’adéquation de la monographie pour la méthode de fabrication utilisée. • Toute autre preuve d’évaluation. • Description détaillée de la fabrication. • Dossier de référence européen des PA. Cette procédure concerne tous les PA inscrits à la Pharmacopée européenne et tendra à remplacer à court terme le DMF. Si les matières premières possèdent un DMF ou sont certifiées à la Pharmacopée européenne, le fabricant doit donc être en mesure pour chaque PA de donner : * Le numéro du certificat CEP. * La date d’enregistrement et le pays d’enregistrement au DMF. 2.3.7 Étude de bioéquivalence ou étude cinétique de dissolution 2.3.7.1 Étude de bioéquivalence Les différentes réglementations nationales concernant le médicament générique admettent dans certains cas la possibilité d’exonération des études de bioéquivalence. L’approche des critères de sélection est cependant différente selon les différentes réglementations, et il n’existe pas d’harmonisation internationale de ces critères. Deux types de concepts ont donc été inventoriés (54) : • Des concepts généralistes pour lesquels l’exonération est basée principalement sur le risque de bio-inéquivalence. • Des concepts plus spécifiques pour lesquels les possibilités d’exonération se basent sur les PA au cas par cas. 1-79 Réglementation vis-à-vis des études de bioéquivalence France Figure 17 : Réglementation vis-à-vis des études de bioéquivalence. (54) 2.3.7.1.1 Les concepts généralistes La législation de ces pays laisse une porte ouverte à l’exonération d’étude de bioéquivalence, mais sous une forme générale, sans prendre en compte les PA pris isolément. ¾ Selon la forme pharmaceutique : Ce concept raisonne sur les risques de bio-inéquivalence en fonction des formes galéniques. Critères de « dispenses » d’étude de bioéquivalence selon l’OMS (54) : Ils concernent essentiellement les médicaments destinés à être : • Administrés par voie parentérale (IV, IM, SC, etc.). • En solution aqueuse. • Les médicaments en solution pour administration par voie orale. • Les médicaments en poudre destinés à être reconstitués en solution. • Les gaz médicaux. • Les médicaments à usage auriculaire, ophtalmique, topique. • Les produits pour inhalation et pulvérisation. Critère d’« obligation » d’étude de bioéquivalence selon l’OMS (54) : Sauf certains cas, tels ceux énumérés ci-dessus, il est recommandé aux autorités d’homologation d’exiger une preuve d’équivalence, consistant à comparer le produit faisant l’objet de la demande au médicament de référence. Cette recommandation concerne plus particulièrement : • Les produits à libération immédiate administrés par voie orale dotés d’une action systématique, lorsqu'un ou plusieurs des critères suivants s’appliquent. Dispensation d’étude de bioéquivalence Concepts généralistes Concepts spécifiques Forme pharmaceutique Risques Europe Canada OMS Italie 1-80 * Médicaments indiqués pour un état grave nécessitant une efficacité thérapeutique garantie. * Plage thérapeutique étroite. * Pharmacocinétique compliquée par une absorption incomplète, une élimination ou un métabolisme élevé lors du premier passage. * Propriétés physico-chimiques défavorables. * Problème de biodisponibilité connus. * Proportion élevée des excipients par rapport au PA. • Les produits à action systématique destinés à être administrés par une autre voie que la voie orale. • Les produits à libération modifiée. • Les associations en proportions fixes ayant une action systémique. • Les produits à action non systémique ne se présentant pas sous forme de solution (pour ce type de produit, le concept de bioéquivalence ne convient pas). L’équivalence doit être démontrée par des études cliniques ou pharmacodynamiques comparatives). L’Europe a, quant à elle, énuméré des recommandations permettant une dispense des études de bioéquivalence, toujours selon la forme galénique. ¾ Selon le risque : Dans ce cas, la dispense des études de bioéquivalence prend en compte le risque pour le patient, en terme de risque de diminution de l’efficacité du traitement ou du risque de bio-inéquivalence. La France par exemple possède ses propres critères distincts de ceux de l'UE, et estime que les études de bioéquivalence sont exigibles lorsque simultanément : • Les spécialités sont susceptibles d’être bio-inéquivalentes. • Les effets thérapeutiques et/ou indésirables dépendent étroitement des quantités de PA délivrées en fonction du temps dans l’organisme. 2.3.7.1.2 Les concepts spécifiques Ce concept considère pour la dispense des études de bioéquivalence, des critères liés aux « risques thérapeutiques » en prenant en compte individuellement les PA. Certains pays (Allemagne, Pays-Bas, Etats-Unis) préconisent donc d’établir des listes des PA pour les formes orales solides, qui énumèrent soit les substances dispensées d’études de bioéquivalence, soit celles devant obligatoirement s’y soumettre. Ces listes ne sont cependant pas uniformes entre les pays, et chacun est donc libre de dispenser telle ou telle molécule d’étude de bioéquivalence selon ses propres critères. Exemple de substances présentant potentiellement des problèmes de biodisponibilité dans les formes orales courantes. 1-81 • Aminophylline • Ampicilline • Carbamazépine • Chloramphénicol • Choroquine • Chorpromazine • Digitoxine • Dihydroergotamine • Ergotamine • Erythromycine • Oestrogènes, conjugués ou estérifiés • Furosémide • Glibenclamide • Glyceryl trinitrate • Griseofulvine • Hydrochlorothiazide • Sulfate de fer • Isosorbide dinitrate • Lévodopa • Méthotrexate • Méthylodopa • Nitrofurantoïne • Phénytoïne • Prednisolone • Quinidine • Rifampicine • Spironolactone • Théophylline • L-Thyroxine • Warfarine Tableau 9 : Substance présentant des problèmes de biodisponibilité dans les formes orales courantes. (WHO/Eur 1986) 2.3.7.2 La cinétique de dissolution in vitro L’OMS stipule que les études de dissolution in vitro peuvent être utiles pour démontrer l’équivalence de deux médicaments multisources, mais elle recommande de l’utiliser le moins souvent possible. Par exemple, pour les médicaments à faible marge thérapeutique présentant des effets thérapeutiques et/ou indésirables dépendant des quantités de PA délivré en fonction du temps dans l’organisme ou encore possédant des pharmacocinétiques délicates ou variables, il sera impératif d’effectuer des études de bioéquivalence. Dans le cadre des essais de dissolution in vitro, si la dissolution du produit à évaluer et du produit de référence est suffisamment rapide (>80% en 15 min), leur équivalence in vivo peut être supposée. Selon l’OMS, cette étude peut également concerner les médicaments de différents dosages d’une même formulation galénique produite par le même fabricant lorsque : • La composition qualitative des différents dosages est essentiellement la même pour tous les dosages. • Le rapport entre PA et excipient est essentiellement le même pour tous les dosages. • Une étude de bioéquivalence a été effectuée sur au moins un des dosages. • Les médicaments à action systémique dont les études ont montré que la pharmacocinétique était linéaire sur toute la plage thérapeutique. Cet état des lieux réglementaire montre que les exigences pour la dispensation d’études de bioéquivalence pour un produit pharmaceutique diffèrent d’un pays à l’autre. Et de ce manque d’harmonisation internationale relatif aux critères de dispense ou non d’études de bioéquivalence des médicaments génériques multisources, en résulte un laxisme de la part des fournisseurs vis-à-vis de la réalisation de ces études, du fait du coût important qu’elles engendrent. 1-82 A cet effet, l’OMS travaille actuellement sur la création d’un BCS (Biopharmaceutical Classification System) répertoriant dans une liste, les molécules pouvant être dispensées ou non d’études de bioéquivalence. La création de cette liste est cependant lente et complexe du fait de la difficulté à établir les critères de dispense d’étude de bioéquivalence in vivo. Par ailleurs, des directives sont disponibles35, pour un petit nombre de médicaments, pour l’étude de la biodisponibilité, tels que le protocole spécifique de biodisponibilité. 2.3.8 Etude de stabilité 2.3.8.1 La modification de la stabilité On entend par modification de la stabilité (20) : • Une baisse de 5% de la teneur en PA par rapport à la valeur initiale. • La présence de tous produits de dégradation spécifiée en quantité supérieure par rapport aux spécifications (risques toxiques ou d’inactivation). • Un pH en dehors des valeurs spécifiées. • Une vitesse de dissolution de douze comprimés ou capsules inférieures aux limites spécifiées avec pour conséquence une éventuelle diminution de la bio-disponibilité. • Des spécifications relatives à l’apparence et aux propriétés physiques non respectées. Les études de stabilité sont donc un paramètre capital à prendre en compte lors des approvisionnements en médicaments et cela pour trois raisons principales : • Les conditions climatiques des PeD sont très différentes de celle des pays européens qui servent généralement de base pour les référentiels d’études. • Les conséquences d’une mauvaise stabilité sont graves en termes d’inactivité ou de toxicité. • La stabilité ne peut être évaluée par un contrôle qualité du produit fini à réception. Attention Un simple Contrôle Qualité du produit à réception ne peut pas mettre en évidence un problème de stabilité. Ceux-ci ne seront quantifiables qu’après examen du dossier fabricant, qui doit lui-même réaliser des études de stabilité du produit en fonction des données climatiques de la zone de destination. 2.3.8.2 Les études de stabilité Il existe deux types d’étude de stabilité (20) : 35 WHO/EURO 1986; NCM 1987; USP 1995 1-83 ¾ Les études de dégradation accélérée : Elles sont destinées à augmenter la vitesse de dégradation physique ou chimique d’un médicament en le soumettant à des conditions de stockage extrêmes dans le cas du programme officiel des études de stabilité. ¾ Les études de stabilité en temps réel : Il s‘agit d’étudier expérimentalement les caractéristiques physiques, chimiques, biologiques et microbiologiques d’un médicament pendant sa durée de validité et d’utilisation prévue et au- delà, dans des conditions de stockage prévues pour le marché auquel il est destiné. La dégradation des produits pharmaceutiques s’accélère en cas de forte température et de forte humidité. Il est donc nécessaire d’effectuer des études de stabilité en fonction des conditions climatiques du pays de destination. A cet effet, le monde a été divisé en quatre zones climatiques : * Zone I : climat tempéré. * Zone II : climat subtropical avec possibilité de forte humidité. * Zone III : climat chaud et sec. * Zone IV : climat chaud et humide. Zone climatique Valeurs mesurées à l’air libre Valeurs mesurées en entrepôt Conditions de stockage dérivées pour études en temps réel °C %HR °C %HR °C %HR I II III IV 10,9 75 17,0 70 24,4 39 26,5 77 18,7 45 21,1 52 26,0 54 28,4 70 21 45 25 60 30 35 30 70 Tableau 10 : Stabilité en fonction des zones climatiques. (20) (HR = Humidité Relative) La zone I ne compte que quelques pays. Il est donc conseillé aux fabricants désirant commercialiser un produit sous les climats tempérés de concevoir leurs études de stabilité en fonction des conditions de la zone climatique II, qui correspond également aux températures et humidités spécifiées dans les recommandations de l’ICH. La stabilité du produit doit correspondre à la stabilité du pays de destination (recommandation ICH 10), et pour les fabricants visant un marché mondial, il est 1-84 fortement recommandé de mettre en œuvre des études de stabilité utilisant les paramètres de la zone IV. ¾ Exemple de médicaments ayant des problèmes de stabilité sous des conditions tropicales : L’OMS a publié une liste des substances médicamenteuses les moins stables qui nécessitent une attention particulière (WHO 1990). Le tableau ci-dessous reprend certains de ces médicaments. Médicaments (certains) ayant des problèmes de stabilité sous des conditions tropicales: Formes solides orales (comprimés) • Acide acétylsalicylique • Amoxicilline • Ampicilline • Penicilline • Rétinol Formes liquides orales (sirop) • Paracétamol Injections/injectables • Ergométrine • Méthylergométrine Tableau 11 : Médicaments ayant des problèmes de stabilité sous des conditions tropicales. (Sakolchai et al.1989 ; OMS/UNICEF 1991 ; Hogerzeil et al. 1992, 1993) 2.3.9 Les audits terrain des fabricants 2.3.9.1 Objectifs de l’audit L’audit systématique du fabricant, permet un contact direct de l’acheteur vis-à-vis du fournisseur. C’est le seul moyen de vérifier une relation contractuelle client-fournisseur au sens ISO du terme. L’audit permet également la visualisation du respect du cahier des charges et des BPF. Ainsi au cours de l’audit, les thèmes suivants, ayant un retentissement important sur la qualité des médicaments, doivent être abordés : • Organigramme et définitions de fonction, en particulier la personne qualifiée, les responsables Contrôle Qualité et Assurance Qualité. • La formation du personnel, l’hygiène. • L'organisation des locaux, le respect des flux personnels et matières. • Les procédures et instructions opératoires. 1-85 • Le système documentaire et en particulier le dossier de lot. • L'achat des matières premières. • La prévention des contaminations croisées. • L'environnement (température, humidité, ventilation, atmosphère contrôlée). • Les opérations de validation des procédures. • La libération et la traçabilité des lots. 2.3.9.2 Intérêts de l’audit ¾ Visualisation du respect des BPF : Seul l’audit fabricant est à même de pouvoir fournir tous les renseignements sur le système qualité de l’entreprise. En effet, les autorités de tutelle délivrent toutes, à l’heure actuelle, des certificats BPF sans pour autant assurer l’adéquation de la qualité au système documentaire des produits sans AMM destinés à l’exportation. De plus, un certificat BPF peut ne concerner que des activités partielles : publicité, information, pharmacovigilance, suivi et rappel de lot, etc., et de ce fait créer une confusion entre vrai fabricant et distributeur sous sa marque. Ainsi au cours de l’audit, les thèmes suivants, ayant un retentissement important sur la qualité des médicaments, doivent être abordés : ¾ Adéquation du médicament avec le référentiel : Le certificat BPF ne prouve malheureusement pas à l’heure actuelle l’adéquation du médicament avec le référentiel du fabricant quand celui-ci n’a pas déposé d’AMM dans le pays d’origine. Il est donc impératif quand le fabricant enregistre un médicament dans un pays, que cette adéquation soit évaluée par un audit, puisqu’il est difficile pour le moment de compter sur les autorités de tutelle du pays d’origine. L’examen doit porter à la fois sur la fabrication en général, mais aussi sur les produits (études de stabilité, source d’approvisionnement en matières premières, etc.), afin de montrer l’adéquation entre le dossier d’enregistrement du médicament et les pratiques réelles du fabricant. 2.3.9.3 Limites de l’audit ¾ Temps, formation et coût : Étant donné le nombre important de fabricants répondant aux appels d’offres internationaux, les audits systématiques et répétés sont une contrainte très importante en matière de temps. De plus, il peut être facile pour un fabricant de dissimuler ses points faibles pendant l’audit et de tromper l’auditeur si celui-ci n’est pas suffisamment formé aux techniques. Enfin, la notion de coût est également à prendre en compte. ¾ Distance géographique : 1-86 La distance géographique entre le client et le fournisseur ne facilite pas les relations de confiance client-fournisseur. ¾ Examen ponctuel : Pour être efficace, un audit ne doit pas être un examen ponctuel mais au contraire un processus dynamique et donc en perpétuelle évolution. Un rapport doit faire suite à chaque audit et les corrections doivent pouvoir être évaluées à tout moment. De même, une non-conformité relevée par le client doit entraîner sur-le-champ un audit fournisseur, chose difficilement réalisable au vu des contraintes déjà exposées précédemment. La CHMP, MSF et l’OMS vont réaliser de nombreux audits pour s’assurer du sérieux de leurs fournisseurs, et vont régulièrement s’échanger des informations sur les audits qu’ils ont réalisés. 2.4 LES ETAPES AGREMENTS DE LA CHMP, DE MSF ET DE L’OMS Pour la description des procédures de qualification de la CHMP de l’OMS et de MSF, nous parlerons du couple « produit/fabricant », en référence directe aux éléments de qualification relatif au produit et au fabricant, utilisés dans la procédure de qualification. 2.4.1 Couples « produit/fabricant » directement agréés par la CHMP et MSF Après vérification des différents référentiels relatifs au fabricant, les couples « produit/fabricant » dont les produits présentent les caractéristique suivantes, vont être directement agréés par les structures suivantes. Tableau 12 : Couples « produit/fabricant» directement agréés par la CHMP et MSF. CHMP MSF Couples « produit/fabricant» directement agréés Produit avec AMM Dans les 15 pays de l’ancien élargissement, ou pays ICH. et Les fabricants audités avec succès par l’OMS. Produit avec AMM Dans les 15 pays de l’ancien élargissement, ou pays ICH. et Les fabricants audités avec succès par l’OMS. 1-87 2.4.2 La CHMP . Rapport de l’audit & analyse échantillon Satisfaisant Oui Non Signature cahier des charges Refus de l’agrément « Mise en quarantaine » de la Base de donnée première livraison du fournisseur « fabricants non agréé » Analyse d’un échantillon sur la 1ère livraison Analyse satisfaisante Oui Non Fabricant agréé 3 ans Blocage de la livraison & nouvelle analyse si nécessaire Base de donnée Annulation de la signature du cahier des charges « fabricant agréé » Contrôle Qualité analyse satisfaisante Refus de l’agrément randomisé du produit analyse non satisfaisante Suivi des performances du fabricant Base de donnée & audit annuel du fabricant « fabricant non agréé » Questionnaire « générale » d’évaluation et questionnaire « produit » satisfaisant Audit terrain du fabricant & analyse d’échantillon 1-88 2.4.3 MSF (TRANSFER et MSF Logistique) La qualification de MSF classe les couples « produit/fabricant » par niveau de performance, en fonction des référentiels du site de fabrication et du produit obtenus. Il existe 4 niveaux de performance des couples « produit/fabricant » : ™ Couple « qualifié MSF » = niveau de qualité : Supérieure ™ Couple « approuvé » ™ Couple à « qualification temporaire » ™ Couple « exceptionnellement accepté » = niveau de qualité : Inférieure Tous les produits qualifiés par MSF répondront au minimum aux « spécifications MSF » suivantes : • Produits enregistrés dans le marché pharmaceutique du pays d’exportation (pas obligatoirement ICH). • Stabilité en zone II (ou étude en cours). • Absence de pharmacopée type BP/USP/Int. • DMF ou TF36. • Etiquetage pas entièrement satisfaisant. • BPF à revoir. Ces spécifications minimums sont très larges, et l’appréciation se fera donc au cas par cas pour chaque couple « produit/fabricant ». Suivant les spécifications obtenues et en fonction des critères que nous allons présenter ci-dessous, le couple « produit/fabricant » sera qualifié ainsi : ‰ Couple « qualifié MSF » Pour être « qualifié MSF », le site de fabrication et les données relatives au produit doivent répondre aux « spécifications MSF ». Les « spécifications MSF » sont les suivantes : • Produit enregistré dans un pays ICH37 ou inspection ICH/PIC. • Stabilité : produit stable en zone IV (30°C). • Pharmacopée du produit : BP/USP/Int. • Certificat de matière première : CEP. • Etiquetage du produit satisfaisant. • Audit du fabricant satisfaisant. 36 Technical File : il s’agit d’un dossier qui décrit de façon précise la matière première active. 37 Dans la qualification MSF, ICH est remplacé par « highly regulated country ». 1-89 La difficulté à obtenir simultanément tous ces critères étant très grande, très peu de couples « produit/fabricant » seront « qualifié MSF ». ‰ Couple « approuvé » Les couples « produit/fabricant » approuvés sont : • Les couples « produit/fabricant » préqualifiés par l’OMS. • Les produits enregistrés et vendus dans un pays ICH (ou highly regulated country). • Les produits non enregistrés dans un pays ICH mais dont : * Le fabricant a été inspecté par des inspecteurs de l’ICH ou du PIC. * Les dossiers du site de fabrication et du produit sont satisfaisants. * La « visite technique » réalisée par MSF est satisfaisante. • Les produits non enregistrés dans un pays ICH, pour qui le fabricant n’a pas été inspecté par des inspecteurs ICH ou PIC mais dont : * Les dossiers du site de fabrication et du produit sont satisfaisants. * L’audit est satisfaisant. Les couples « approuvé », qui satisfont aux « spécifications de MSF » deviendront « qualifié MSF ». ‰ Couple à « qualification temporaire » Ce sont : • Les produits non enregistrés dans un pays ICH, pour qui le fabricant n’a pas été inspecté par des inspecteurs ICH ou PIC et dont l’audit n’est pas satisfaisant, mais chez qui : * La « visite technique » réalisée par MSF est satisfaisante. * Les dossiers du site de fabrication et du produit sont satisfaisants. Lorsque l’audit du fabricant aura donné entière satisfaction, le produit à « qualification temporaire » deviendra « approuvé ». ‰ Couple « exceptionnellement accepté » MSF accepte exceptionnellement certains produits, en cas d’urgence le plus souvent, pour qui le dossier du couple « produit/fabricant » est toujours en cours d’analyse, ou n’a pas donné entière satisfaction (« spécification minimum » non requise). Dans ce cas, le pharmacien responsable des approvisionnements est chargé de présenter le dossier aux directeurs médicaux qui auront la charge de faire l’analyse du rapport « bénéfice/risque », et de communiquer par écrit leur décision de qualifier exceptionnellement le couple « produit/fabricant ». 1-90 Remarque : La « visite technique » réalisée par MSF est différente d’un « audit BPF ». Cette visite consiste à s’assurer à travers une évaluation générale, que les produits sont fabriqués dans un environnement comparable à celui accepté par l’OMS. Cette visite ne suffit donc pas à s’assurer du respect des BPF. 2.4.4 Le programme OMS de préqualification 2.4.4.1 Généralités Le projet de préqualification mené par l’OMS évalue les produits pharmaceutiques en fonction des normes de qualité et du respect des BPF. C’est un processus continu qui permet d’ajouter des couples « produit/fabricant » sur les listes, après avoir établi qu’ils respectent bien les normes exigées par l’OMS. Les listes des produits et des fabricants évalués se trouvent sur les sites Web de l’OMS, des Nations unies et d’autres institutions. Remarque : Le programme de préqualification OMS représente une avancée considérable dans la lutte contre les médicaments de mauvaise qualité, et permet aux plus petites structures qui n’ont pas les moyens de préqualifier eux-mêmes leurs fournisseurs, de réaliser des approvisionnements de qualité à partir d’une liste de couples « produit/fabricant » répondant aux spécifications de l’OMS. Cependant début 2004, le programme de l’administration Bush pour le sida, « Bush AIDS Programme PEPFAR », n’a pas accepté et reconnu la préqualification de l’OMS comme preuve de la Q, E, S, contrairement au Fonds Global et à la Banque Mondiale, qui ont accepté et soutenu ce système. L’intention de l’administration américaine est claire. Il s’agit de ne pas autoriser les laboratoires à produire d’autres antirétroviraux (ARV) que l’association d4T- 3TC-NVP recommandée par l’OMS. Les malades devront ainsi prendre 6 comprimés plutôt que 2 par jour. La résultante du parcours obligatoire de l’OMS à travers la FDA coûte donc très cher en termes de vie humaine. Les réelles intentions de l’administration Bush qui, après un assouplissement des règles nationales et internationales de propriété intellectuelle ayant permis à de nombreux pays d’outrepasser les droits protégés pour accéder à des génériques moins chers de qualité assurée, ont pour seul objectif la sauvegarde des intérêts de l’industrie pharmaceutique américaine en imposant une nouvelle barrière à l’entrée des génériques, avec des standards de qualité abusifs. ¾ Qui assure la préqualification ? Cette préqualification est assurée à l’OMS par le département EDM (Essential Drugs and Medicines Policy Département). Au sein de ce département, l’équipe « QSM » (Quality assurance and Safety of Medecines) mène les projets de préqualification. Un des principaux projets est destiné à la lutte contre trois principales endémies que sont le VIH, la tuberculose et le paludisme. Ce projet est dirigé par le docteur Lembit Rägo. ¾ Que fait l’équipe QSM ? 1-91 L’activité première de QSM concerne l’Assurance Qualité, la prévention des contrefaçons et l’aide aux gouvernements et industries pharmaceutiques à établir des mécanismes assurant la Q, E, S ainsi que l’usage rationnel des médicaments. QSM mène le projet de préqualification pour : - Les fabricants d’antirétroviraux. - Les fabricants d’antituberculeux. - Les fabricants d’antipaludéens. ¾ Comment s’effectue la préqualification ? Régulièrement un appel aux fournisseurs (« Expression of interest ») d’ARV, antituberculeux et antipaludéens, est lancé par les différents programmes des Nations unies (Unaids, Unicef …) via l’OMS, afin de sélectionner et de préqualifier des couples « produit/fabricant ». Si suite à cet appel un fabricant désire être évalué en vue d’une éventuelle préqualification, celui-ci prendra connaissance des exigences de préqualification de l’OMS vis-à-vis des fournisseurs, à l’aide d’un guide publié par l’OMS et destiné au seul usage des fabricants. Ce guide38 détaille chaque étape de la procédure d’évaluation des fabricants. 2.4.4.2 Procédure de préqualification de l’OMS 38 Procedure for assessing the acceptability in principle, of procurement agencies for use by united nations agencies 1-92 L’OMS lance un appel aux « fabricants » (Expression of interest) Réponse favorable du fabricant à l’appel. Envoi du « dossier produit », d’un échantillon du produit pour analyse et d’un SMF (Laboratoire de Copenhague). Réception du « dossier produit », analyse d’un échantillon du produit, et du « SMF». Envoi des données et informations supplémentaires à apporter au dossier. Informe le fabricant du résultat de l’évaluation. Inspection du site de fabrication « Audit du fabricant » Informe le fabricant du résultat de l’inspection et des modifications à apporter. Evaluation des données et informations supplémentaires apportées par le fabricant au dossier du produit et plan d’actions correctives du fabricant. Nouvelle inspection d’évaluation, suite aux corrections apportées par le fabricant. Informe le fabricant de la décision prise par l’OMS. Envoi au fabricant d’un guide pour préparer le « dossier produit » (guideline for the compilation of a product dossier). Réponse favorable suite à l’appel aux fabricants et envoi d’un « dossier d’information générale » (PAIF ; « Procurement Agency Information File»). Envoi du « Site Master File (SMF) » à l’OMS. Projection et évaluation du « dossier produit ». Préparation d’un rapport d’évaluation du dossier. Envoi d’un « plan d’actions correctives » dressé par le fabricant. Préparation d’une liste de produits à fabriquer en conformité aux normes exigées par l’OMS. Parution sur le Web d’une liste de couples « produit/fabricant », préqualifiés par l’OMS. 1-93 * Le dossier PAIF (Procurement Agency Information File) comprend une lettre couvrant l’intérêt de participer à la procédure d’évaluation, et des informations générales sur le fabricant. * Le dossier produit comprend les critères d’identification du produit, requit dans un guide publié par l’OMS (guide on requirements for documentation of quality for pharmaceutical products Related to.). * Le fabricant devra également soumettre un SMF listé dans le dossier produit, pour chaque site de fabrication. Les listes des produits répondant aux normes internationales sont régulièrement mises à jour et sont disponibles sur le site : http://mednet3.who/int/prequal/default.shtml , avec toutes les informations concernant les modalités de cette préqualification. 2.5 LES CONTROLES QUALITES 2.5.1 Les principaux tests et essais à effectuer ¾ L’identité : L’essai d’identité doit confirmer la présence du (des) Principe(s) Actif(s) indiqué(s) sur l’étiquette. Ceci est généralement le plus facile à contrôler. ¾ L’activité : Le médicament doit avoir suffisamment (mais pas trop) de PA. Les produits de dégradation doivent être absents ou inférieurs aux limites définies. La plupart des Pharmacopées définissent un intervalle qui est de 95 à 110 pour cent de la quantité notée sur l’étiquette plutôt que de donner une quantité exacte. Afin d’assurer une longue durée de vie, les fabricants produisent souvent des médicaments avec la quantité maximale admise (par exemple 110 mg plutôt que 95 mg), ce qui donne une marge de sécurité en cas de perte légère de l’activité au cours du temps. ¾ Uniformité de la dose et de la forme : La consistance, la couleur, la forme, la taille des comprimés, des gélules, des pommades et des solutions ne doivent pas varier d’une dose à l’autre. Tout défaut dans l’uniformité peut suggérer des problèmes d’identités, de pureté ou de dosage. Ces problèmes peuvent ne pas avoir de répercussion sur l’innocuité et l’efficacité du médicament mais ils ont généralement une influence sur l’acceptabilité du médicament par les pharmaciens, les médecins et les patients. ¾ Conformité du volume moyen, stérilité et mesure du PH, pour les injectables : Des tests de friabilité et de désagrégation peuvent également être réalisés, en fonction des 1-94 types de produits commandés et des possibilités des différents laboratoires à effectuer ces tests. 2.5.2 Exigences de la CHMP, MSF et l’OMS en matière de qualité 1-95 Tableau 13 : Contrôles effectués par la CHMP, MSF et l’OMS. * Technical File (TF) : Il s’agit d’un dossier technique qui décrit de façon précise la matière première. Fréquence des CQ CHMP Systématiquement : *CQ au cours de l’audit. *CQ lors de la première livraison de chaque nouveau produit. *CQ randomisés. Lieu : Laboratoire CHMP MSF Facultativement : *CQ (audit et à réception) seulement en cas de plainte ou de suspicion forte. Lieu : Laboratoire indépendant OMS Systématiquement : * CQ au cours de l’audit. Lieu : Laboratoire de l’OMS Etudes liées à la qualité CQ dans le laboratoire Identification des matières premières * Certificat d’analyse de lot. *Etude de bioéquivalence (critère CHMP) *Etude de tolérance (injectable). *Etude de stabilité. * Test d’identification et de dosage du PA (forme sèche orale et injectable). * Test de conformité de poids, d’uniformité de masse et de forme (forme sèche). * Test de conformité du volume moyen (injectable). * Test de stérilité et mesure du PH (injectable). * Recherche des impuretés (forme sèche orale et injectable). * Recherche des endotoxines bactériennes (injectable). * Cinétique de dissolution pour les formes sèches orales dispensées d’étude de bioéquivalence (confère critères de dispense de la CHMP). CQ matière première (PA) Description à une Pharmacopée DMF ou CEP * Certificat d’analyse de lot. * Etude de bioéquivalence (critère MSF). *Etude de tolérance (injectable). *Etude de stabilité. * Test d’identification et de dosage du PA (forme sèche orale et injectable). * Test de conformité de poids, d’uniformité de masse et de forme (forme sèche). * Test de conformité du volume moyen (injectable). * Test de stérilité et mesure du PH (injectable). * Recherche des impuretés (forme sèche orale et injectable). * Recherche des endotoxines bactériennes (injectable). * Cinétique de dissolution pour les formes sèches orales dispensées d’étude de bioéquivalence (confère critères de dispense de MSF). CQ matière première (PA) Description à une Pharmacopée DMF, CEP ou TF* * Certificat d’analyse de lot. * Etudes de bioéquivalence (critères OMS). *Etude de tolérance (injectable). *Etude de stabilité. * Test d’identification et de dosage du PA (forme sèche orale et injectable). * Test de conformité de poids, d’uniformité de masse et de forme (forme sèche). * Test de conformité du volume moyen (injectable). * Test de stérilité et mesure du PH (injectable). * Recherche des impuretés (forme sèche orale et injectable). * Recherche des endotoxines bactériennes (injectable). Pas de cinétique de dissolution pour les ARV, antituberculeux et antipaludéens, car ces produits requièrent obligatoirement des études de bioéquivalence (critère OMS). CQ matière première (PA) Description à une Pharmacopée DMF, CEP Lacunes * ICH 10 non obligatoire : Les produits peuvent être potentiellement inefficaces. * Etude de bioéquivalence souvent facultative. Les produits peuvent être bio- inéquivalent. * ICH 10 non obligatoire : Les produits peuvent être potentiellement inefficaces. * Absence de critères de dispense ou non d’étude de bioéquivalence. * Etude de bioéquivalence souvent facultative. Les produits peuvent être bio- inéquivalents. 1-96 2.5.3 Critère de dispense ou non d’étude de bioéquivalence 2.5.3.1 La CHMP La CHMP a établit sa propre liste de PA pouvant être dispensés ou non d’étude de bioéquivalence. Les critères suivant (54) ont été pris en compte pour établir la liste : • La fenêtre thérapeutique. • Le risque de modification de l’efficacité. • Les problèmes de biodisponibilité connus. • La cinétique de dissolution. • Les indications mettant en jeu le pronostic vital. • La pharmacocinétique. • L’induction de résistance. • Le dosage faible (<2mg). • Le produit non absorbé. En théorie, les fabricants devront fournir les études de bioéquivalence pour les produits le nécessitant. Dans la pratique, de nombreux produits (selon les molécules) appartenant à la liste seront dispensés d’étude de bioéquivalence par la CHMP. 2.5.3.2 MSF MSF n’a pas établi de critères de dispense ou non d’étude de bioéquivalence du fait de la difficulté à établir ces critères (55). MSF considère néanmoins que les études de bioéquivalence sont indispensables pour les anti- tuberculeux combinés, les ARV, ainsi que les molécules récentes (celles qui sont toujours sous brevet). 2.5.3.3 L’OMS L’OMS émet actuellement des recommandations de dispense d’étude de bioéquivalence relatives à la formulation galénique (cf. « étude de bioéquivalence »). Ces recommandations ont pour unique but de fixer les limites qu’il ne faut pas franchir en matière d’études de bioéquivalence. Dans le cadre du programme de préqualification que nous étudions, l’OMS exige que les études de bioéquivalence soient réalisées systématiquement par tous les fabricants de produits ARV, antituberculeux et antipaludéens. ¾ Les Contract Research Organization (CRO): Les CRO sont les laboratoires extérieurs auxquels les fournisseurs confient la « réalisation » des études de bioéquivalence. 1-97 Afin de s’assurer de la conformité de ces laboratoires aux Bonnes Pratiques Clinique (BPC) et aux Bonnes Pratiques de Laboratoires (BPL), les fournisseurs doivent « normalement » inspecter ces CRO et s’engager à valider les études de bioéquivalence transmises lorsque celles-ci sont requises. Cependant, dans le cadre du programme de préqualification, l’OMS a inspecté quelque CRO en Inde et a constaté que certains n’étaient pas à la hauteur pour les BPC et que les données brutes (raw data) des études n’étaient pas en ligne avec ce qui avait été communiqué dans les dossiers. Dans la 15éme édition de la liste des fabricants internationaux d’ARV préqualifiés par l’OMS, parue le 27 mai 2004 (56), deux fournisseurs ont donc été disqualifiés. Il s’agit de deux fabricants indiens ; un fabricant de Lamivudine (Cipla), et un fabricant d’une association Lamivudine/Zidovudine (Ranbaxy) La responsabilité des fabricants dans cette « affaire », et en général vis-à-vis des résultats d’étude de bioéquivalence transmis, est donc totale. Car ceux-ci s’engagent à valider l’exactitude des résultats transmis. L’OMS a donc modifié ses procédures qui prévoient dorénavant une inspection systématique des CRO. 2.6 AVANTAGES ET LIMITES DES PROCEDURES DE QUALIFICATION 1-98 Tableau 14 : Avantages et limites des procédures de qualification de la CHMP, MSF et l’OMS. CHMP MSF OMS Avantages * Préqualification, puis appel d’offre : - Préqualification selon les seuls critères de qualité. - Plus grande faciliter à sélectionner le prix le plus bas, chez des couples « produit/fabricant » déjà agréés. * CQ à l’audit : Permet de vérifier l’adéquation du médicament avec les référentiels de départ (stabilité…) * CQ à réception et randomisés : Permet de réaliser un « suivi de performance » des produits et une « mise sous pression » du fournisseur. * Classification des couples « produit/fabricant » par niveau de performance: Permet de visualiser le « niveau de qualité » des produits proposés, et donc les corrections à apporter par le fabricant pour atteindre le niveau de qualité supérieur. * CQ à l’audit : Permet de vérifier l’adéquation du médicament avec les référenti

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